La cura delle persone con malattie oncologiche e il governo dell’innovazione. Domande aperte

L’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) ha pubblicato i risultati di un’indagine condotta in 115 Paesi, da cui emerge che la maggior parte di essi non finanzia adeguatamente i servizi essenziali per la cura del cancro e delle cure palliative [12]. Le stime dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Iarc), basate sulle migliori fonti di dati disponibili nei diversi Paesi nel 2022, evidenziano il peso crescente delle malattie oncologiche, l’impatto sproporzionato sulle popolazioni poco servite e l’urgente necessità di affrontare le disuguaglianze in materia di cancro a livello mondiale. Si ritiene che, nel mondo, i nuovi casi di cancro ogni anno siano circa 20 milioni e che ogni dodici mesi si registrino 9,7 milioni di decessi [13]. Secondo la stessa fonte, il numero stimato di persone sopravviventi nei 5 anni successivi alla diagnosi di cancro è stato di 53,5 milioni. Circa 1 persona su 5 sviluppa un tumore nel corso della propria vita, circa 1 uomo su 9 e 1 donna su 12 muore a causa della malattia. L’indagine globale condotta dall’Oms ha mostrato che solo il 39% dei Paesi partecipanti prevede la copertura dei costi delle cure essenziali alle persone sofferenti di patologie oncologiche come parte dei servizi sanitari di base finanziati per tutti i cittadini, solo il 28% dei Paesi partecipanti copre anche l’assistenza alle persone che necessitano di cure palliative, compreso il sollievo dal dolore in generale, non solo quello legato al cancro.

Per quanto riguarda il nostro Paese, l’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom) [14] riporta una stima di 394.000 nuove diagnosi di tumore in Italia nel 2024: 214.000 negli uomini e 175.000 nelle donne, con un incremento in 14.400 diagnosi (+4%) rispetto al 2020. Il tumore più frequentemente diagnosticato nel 2024 è il carcinoma della mammella (53.000 casi), seguito dal cancro del colon-retto (49.000), del polmone (45.000), della prostata (40.200) e della vescica (31.000). Si stima che nei prossimi due decenni il numero assoluto annuo di nuove diagnosi oncologiche nel nostro Paese aumenterà in media ogni anno dell’1,3% negli uomini e dello 0,6% nelle donne.

La sostenibilità del Servizio sanitario nazionale (Ssn) è condizionata dai mutamenti del quadro epide miologico-demografico, che vede un aumento dell’età media e dell’aspettativa di vita e il conseguente incremento della prevalenza delle malattie cronico-degenerative e delle disabilità. Allo stesso tempo, il progresso della ricerca e nell’acquisizione di nuove conoscenze determina un aumento della disponibilità di nuove tecnologie in ambito biomedico, che spesso permettono di trattare condizioni precedentemente considerate incurabili, con effetti significativi sull’aspettativa di vita dei pazienti ma, inevitabilmente, con ripercussioni non trascurabili sulla spesa sanitaria.

Il quadro epidemiologico non può non considerare l’ampia popolazione di pazienti lungosopravviventi. “All’inizio degli anni novanta del secolo scorso – leggiamo nel rapporto ‘I numeri del cancro in Italia 2023’ – i lungosopravviventi erano già oltre la metà dei pazienti. Quindici anni dopo, nel 2006, era quasi raddoppiato il numero di persone vive dopo un tumore: 2.244.000 (di cui oltre un quarto aveva avuto la malattia da oltre 10 anni) e nel 2010 erano 2.600.000, di cui il 35% da oltre 10 anni. Ricerche successive hanno mostrato un costante aumento nel numero di italiani viventi dopo una diagnosi di tumore, recente o lontana nel tempo: 3,5 milioni circa nel 2020” che nel 2024 ha raggiunto i 3,7 milioni. Per ragioni diverse, la prevalenza della sopravvivenza al cancro è destinata ad aumentare [15]; pertanto, un numero crescente di persone avrà necessità di terapie oncologiche di lunga durata e una parte importante di loro avrà bisogno di assistenza per tutto il resto della vita. Considerando i nuovi scenari che si delineeranno nelle società avanzate conseguentemente all’invecchiamento e all’aumento della popolazione, già quindici anni fa si prevedeva una crescita del 27% tra il 2010 e il 2020 della spesa sanitaria associata al cancro negli Stati Uniti, immaginando sarebbe passata da 124,6 miliardi di dollari a 157,8 miliardi di dollari [16].

Di recente, si assiste a una maggiore intensità di cura in un numero di pazienti affetti da cancro più elevato del previsto; pazienti trattati e per periodi di tempo più lunghi, con un ricorso più frequente a trattamenti di supporto e oggetto di prescrizione più intensa di esami di imaging avanzato: tutti elementi che concorrono all’aumento dei costi dell’assistenza. Sempre negli Stati Uniti, “i costi sanitari su base nazionale attribuibili al cancro, compresi i servizi ospedalieri e ambulatoriali e i farmaci da prescrizione, ammontavano a 183 miliardi di dollari nel 2015. Combinando questi dati con le proiezioni sulla prevalenza della sopravvivenza al cancro nel 2030, i costi nazionali delle cure attribuibili al cancro è previsto siano destinati ad aumentare del 34%, raggiungendo i 246 miliardi di dollari” [17].

Tanto più le offerte terapeutiche diventano mirate e specifiche per paziente tanto maggiore dovrebbe crescere la nostra capacità di individuare delle popolazioni target e seguirle nel tempo. In tutto questo i Registri oncologici diventano dei punti di osservazione privilegiati non solo per documentare i tassi di mortalità o l’incidenza/prevalenza oncologica. Piuttosto, dovrebbero favorire la crescita di reti di assistenza e cura e la comunicazione tra tutti gli attori (tra cui operatori sanitari e pazienti) coinvolti.

L’identificazione della corretta popolazione ha a che fare con il tema più ampio della determinazione del valore di queste terapie. È indubbio infatti che su questo esercizio predittivo si sviluppano le considerazioni riguardo ai volumi di vendita e alle attese rispetto al recupero degli investimenti fatti per la ricerca. Per tale ragione l’epidemiologia di queste patologie si incrocia in modo determinante con il governo dell’innovazione.

12. Iarc. The global cancer burden in 2022 – https://gco.iarc.fr/today/en
13. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022. CA Cancer J Clin 2024;74:229-63.
14. Aiom. I numeri del cancro in Italia 2024. Brescia: Intermedia editore, 2024.
15. Bluethmann SM, Mariotto AB, Rowland JH. Anticipating the “Silver Tsunami”: prevalence trajectories and co-morbidity burden among older cancer survivors in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016;25:1029-36.
16. Mariotto AB, Robin Yabroff K, Shao Y, et al. Projections of the cost of cancer care in the United States: 2010–2020. J National Cancer Inst 2011;103:117-28.
17. Mariotto AB, Enewold L, Zhao J, et al. Medical care costs associated with cancer survivorship in the United States. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention 2020;29:1304-12.

Quando si parla di prevenzione dei tumori si fa spesso riferimento soprattutto alle attività di prevenzione secondaria, principalmente alla diagnosi precoce. Eppure, la prevenzione primaria potrebbe svolgere il ruolo più importante ai fini della riduzione dei casi e – di conseguenza – del contenimento dei costi dell’assistenza. “Il 40% di tutti i tumori è prevenibile, il 20% dei casi di cancro in Europa è attribuibile al consumo di tabacco, l’8% all’alcol, un ulteriore 5% a una dieta squilibrata e un altro 5% al sovrappeso o all’obesità, mentre un altro 2%-3% è legato all’esposizione nociva ai raggi ultravioletti” spiega il recente rapporto della European cancer organisation [18], che ricorda anche altri fattori di rischio come le infezioni da papillomavirus (Hpv), virus dell’e patite B e C (Hbv e Hcv) e Helicobacter pylori, l’esposizione a radiazioni ionizzanti, l’inquinamento dell’aria, dell’acqua e degli alimenti e, infine, l’esposizione professionale a sostanze cancerogene.

In pochi altri ambiti della salute come l’oncologia, i cosiddetti determinanti sociali della salute hanno un ruolo preponderante. Con l’espressione social determinants of health (o commercial determinants of health) si intendono “le condizioni in cui le persone nascono, crescono, lavorano, vivono e invecchiano, i sistemi messi in atto per affrontare le malattie e il più ampio insieme di forze e sistemi che modellano le condizioni della vita quotidiana” [19]. I determinanti sociali della salute – che comprendono non solo gli effetti delle politiche di marketing delle industrie, così come l’atteggiamento dei governi e delle istituzioni per regolarne gli effetti – sono importanti non solo perché affrontarli contribuisce a prevenire le malattie alla radice, ma anche, e soprattutto, perché il loro controllo promuove vite più sane e una maggiore equità nella popolazione.

Come rilevano i risultati di una Commission del Lancet [20], “gli attori commerciali possono contribuire positivamente alla salute e alla società, e molti lo fanno fornendo prodotti e servizi essenziali. Tuttavia, un gruppo consistente di attori commerciali sta contribuendo al peggioramento della salute delle popolazioni, al danneggiamento del pianeta e all’aumento delle disuguaglianze. Sebbene siano disponibili soluzioni politiche, al momento non vengono attuate, e i danni causati da alcuni prodotti e pratiche hanno un costo elevato per gli individui e la società”. Per queste ragioni, sarebbe opportuno che le istituzioni tornassero a inserire il contrasto ai determinanti commerciali e sociali della salute tra le priorità delle politiche sanitarie nazionali e regionali. Una maggiore decisione nel contrasto al tabagismo, al consumo di alcolici soprattutto tra le giovani generazioni, all’inquinamento atmosferico e una più intensa promozione di stili di vita salutari – dal punto di vista dell’esercizio fisico, dell’alimentazione, del benessere psicologico – potrebbero rivelarsi fondamentali per invertire la tendenza all’aumento dell’insorgenza delle patologie oncologiche. Consapevoli, però, – sottolinea la Lancet Commission – che nessuna soluzione può ovviare ai danni derivanti dai modelli di business, dalle politiche di marketing degli attori di mercato che danneggiano l’equità, la salute e il benessere delle popolazioni e del pianeta [21]. È comunque fondamentale concentrarsi anche sugli stili di vita e sui fattori di rischio comportamentali, che giocano un ruolo cruciale nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. I dati pubblicati dall’Aiom riportano che, nel biennio 2021-2022, il 24% degli adulti è fumatore o fumatrice, il 29% è completamente sedentario, il 33% è sovrappeso. Il dato più eclatante riguarda la mortalità per tumore del polmone, causato in più dell’80% dei casi dal fumo di tabacco. In Italia fuma il 22% degli under 17. Di questi, ben l’11% consuma più di mezzo pacchetto di sigarette al giorno. Tra i tabagisti abituali, di ogni fascia d’età, oltre il 44% ha iniziato prima dei 18 anni. Tutti dati che dimostrano la grande importanza di disincentivare i giovanissimi ad acquistare sigarette e quindi a cominciare con una scelta che tende trascinarsi per il resto della vita. Proprio per questo è stata lanciata #SOStenereSSN, la campagna promossa dall’Aiom e dalla Fondazione Aiom con la rivista Panorama della Sanità. La proposta è aumentare di 5 euro il prezzo di ogni singolo pacchetto di sigarette per recuperare risorse finanziarie da trasferire subito al Ssn. Sin dagli anni settanta del secolo scorso, la comunità scientifica ha iniziato a guardare agli screening di popolazione come a uno strumento potente di prevenzione della mortalità per patologie oncologiche. Negli ultimi anni, l’attenzione di numerosi ricercatori e metodologi clinici si è concentrata sull’analisi dei molti dati disponibili per una verifica puntuale del rapporto tra benefici e rischi [22]. Però, determinare benefici e rischi degli screening oncologici può realmente presentare delle difficoltà di ordine metodologico, soprattutto per i limiti propri degli studi osservazionali [23]. Inoltre, frequentemente gli studi sugli screening non prevedono come endpoint l’analisi della mortalità per tutte le cause [24].

La costo-efficacia di screening quali la colonscopia per il cancro colorettale o il test di Papanicolaou per il cancro del collo dell’utero è ampiamente riconosciuta, poiché questi test permettono di rimuovere i precursori benigni prima che si sviluppi un tumore. Inoltre, la promozione del loro utilizzo nella popolazione rappresenta un indicatore di qualità della performance dei servizi sanitari. Le politiche di screening dovranno continuare a essere definite in base alle migliori evidenze di efficacia e di sicurezza disponibili nella letteratura scientifica, considerando anche la possibilità di un approccio che tenga conto dei fattori di rischio individuali [25].

Un altro argomento che potrebbe meritare un confronto è la disparità tra la disponibilità di dati sulla spesa farmaceutica e la limitata informazione sugli investimenti nella prevenzione. Allo stesso modo, sarebbe interessante analizzare il rapporto tra la spesa annuale dedicata ai programmi di prevenzione e quella per i farmaci. In tema di prevenzione primaria, andrebbe inoltre approfondito l’utilizzo dei finanziamenti gestiti dai dipartimenti di prevenzione regionali.

In generale occorre un maggiore impegno nella prevenzione, sia primaria sia secondaria, e nella garanzia dell’accesso ai servizi diagnostici e terapeutici.

18. Aapro M, Medeiros R, Rubio IT, et al. Primary prevention: united for action. Brussels: Eur Cancer Organ, 2023.
19. Who. Commercial determinants of health. Geneva: Who, 2023.
20. Gilmore AB, Fabbri A, Baum F, et al. Defining and conceptualising the commercial determinants of health. Lancet 2023;401:1194-213.
21. Friel S, Collin J, Daube M, et al. Commercial determinants of health: future directions. Lancet 2023;401:1229-40.
22. Bretthauer M, Wieszczy P, Løberg M, et al. Estimated lifetime gained with cancer screening tests: a metaanalysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med 2023;183:1196-203.
23. Welch HG, Dey T. Testing whether cancer screening saves lives: implications for randomized clinical trials of multicancer screening. JAMA Intern Med 2023;183:1255-8.
24. Gigerenzer G. Full disclosure about cancer screening. BMJ 2016:352:h6967.
25. Roberts MC. Implementation challenges for risk-stratified screening in the era of precision medicine. JAMA Oncol 2018;4:1484-5.

La dialettica tra sanità di popolazione e medicina personalizzata ci porta a considerare un’altra delle grandi novità degli ultimi anni: l’oncologia di precisione. Le nuove tecnologie diagnostiche e l’innovazione nel campo dell’informatica hanno contribuito a una sempre migliore conoscenza della biologia del cancro, inaugurando una nuova era di medicina oncologica che nella definizione “di precisione” rischia di creare molte aspettative e qualche malinteso. Il crescente interesse per l’identificazione e la caratterizzazione dei biomarcatori genomici ha permesso di passare da strategie di trattamento aspecifiche a terapie personalizzate basate sul profilo genomico di un tumore. Il valore di queste terapie può essere ottimizzato attraverso un corretto abbinamento dei target del trattamento e migliorando l’accesso alle cure da parte di pazienti che probabilmente beneficeranno degli approcci dell’oncologia di precisione. La scoperta di mutazioni “azionabili”, in combinazione con le nuove tecnologie che promuovono test rapidi e ad alto volume, ha contribuito al crescente entusiasmo di pazienti e medici [26].

Un rapporto promosso dalla European federation of pharmaceutical industries association (Efpia) [27] sottolinea come “l’integrazione ottimale dei test sui biomarcatori nei percorsi di cura del cancro consenta di ottenere significativi guadagni di efficienza. (…) La medicina di precisione permette di utilizzare il trattamento giusto per il paziente giusto al momento giusto, massimizzando così il beneficio terapeutico, evitando sprechi e liberando risorse sanitarie”.

Il nuovo approccio alla terapia promette dunque di classificare e diagnosticare i tumori con maggiore precisione, migliorando potenzialmente la prognosi, il processo decisionale terapeutico e gli esiti, risparmiando ai pazienti trattamenti che potrebbero conferire minori benefici clinici [28]. L’abbinamento delle terapie antitumorali in base al profilo genomico di un tumore può adattare i trattamenti alla migliore terapia disponibile, riducendo al minimo l’esposizione o il tempo trascorso con terapie inutili o inefficaci. Nonostante le promesse dell’oncologia di precisione, il limite principale potrebbe non essere l’identificazione dei bersagli dei farmaci, ma la loro traduzione in una terapia effettiva. Inoltre l’accesso ai farmaci varia notevolmente nei diversi Paesi e rimane l’ostacolo più importante tra il profilo molecolare del tumore e il beneficio per il paziente. Riguardo all’accesso a cure “di precisione” permane il problema della persistente sovra-rappresentazione delle popolazioni bianche nel ricorso all’oncologia personalizzata e la mancanza di analisi specifiche per le diverse etnie dei pazienti negli studi clinici. Per garantire un’oncologia di precisione più equa ed efficace, gli sforzi futuri dovrebbero affrontare le ragioni alla base dell’insufficiente rappresentazione delle popolazioni etnicamente diverse nella ricerca sul cancro [29].

Gli stessi problemi che hanno afflitto la terapia del cancro in generale sono evidenti con l’oncologia di precisione, come l’inevitabile evoluzione dei tumori, l’eterogeneità intra-tumorale, la tossicità e gli alti costi sia dei test sia del trattamento [30,31]. La mediana dei tassi di crescita annui composti per le moderne classi terapeutiche orali di precisione contro il cancro ha superato di gran lunga il tasso medio di inflazione [32]. Le fonti prima citate chiedono che l’aumento dei costi delle terapie all’interno della stessa classe sia valutato in relazione al beneficio clinico incrementale per i pazienti.

Si pone inoltre il problema dei test genomici che aiutano a identificare i pazienti a rischio di sotto- o sovra-trattamento e a stabilire la necessità di intensificazione terapeutica. Per esempio la genomica applicata al carcinoma mammario permette di prevedere la recidiva e la risposta alle terapie, riducendo la necessità di chemioterapia post-operatoria. Con la legge di bilancio del 2020 erano stati stanziati 20 milioni di euro in un fondo specifico per il rimborso di test genomici effettuati da pazienti affetti da specifici tipi di tumore della mammella. Per superare ritardi burocratici e organizzativi l’Aiom aveva chiesto l’inserimento dei test genomici nei Lea e un aumento del numero di pazienti candidati, al fine di un miglioramento nella distribuzione uniforme e diffusa degli esami in tutta Italia.

26. Lassen UN, Makaroff LE, Stenzinger A, et al. Precision oncology: a clinical and patient perspective. Future Oncol 2021;17:3995-4009.
27. Jansen C, Amesz B. Innovation for sustainable cancer care. Vintura, 2023.
28. Lassen UN, cit.
29. Indacochea A, Pesantez-Coronel D, et al. Toward Equitable precision oncology: monitoring racial and ethnic inclusion in genomics and clinical trials. JCO Precis Oncol 2024;8:e2300398.
30. Brock A, Huang S. Precision oncology: between vaguely right and precisely wrong. Cancer Res 2017;77:6473-9.
31. Sánchez NS, Mills GB, Shaw KRM. Precision oncology: neither a silver bullet nor a dream. Pharmacogenomics 2017;18:1525-39.
32. Desai A, Jensen C, Scheckel C, et al., The economic cost and sustainability of the precision oncology promise. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 7):7.

L’importante novità dell’oncologia di precisione ha coinciso con dei cambiamenti nel disegno, nella conduzione degli studi e nella disseminazione dei risultati. Dal secondo dopoguerra, lo studio controllato randomizzato è stato assunto come standard di riferimento anche per stabilire l’efficacia di nuove terapie antitumorali. Nel corso degli anni, le dimensioni degli studi controllati randomizzati sono aumentate in modo sostanziale; gli endpoint primari oggetto di valutazione si sono spostati dal tasso di risposta alla sopravvivenza globale (overall survival); la proporzione di studi con una differenza statisticamente significativa a favore del braccio sperimentale è raddoppiata [33]. Anche per la mancanza di impulso alla ricerca pubblica, l’industria farmaceutica finanzia oggi circa l’80% degli studi. Un’altra importante novità che si è andata progressivamente imponendo è il passaggio dal supporto pubblico ai finanziamenti industriali per la conduzione degli studi. Più recentemente – proprio con l’imporsi dell’oncologia di precisione – gli studi hanno valutato sempre più agenti mirati, la dimensione mediana della sopravvivenza è aumentata in modo sostanziale e si è verificato un importante spostamento dell’endpoint primario dalla sopravvivenza globale a endpoint definiti surrogati, come per esempio la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival).

Questi endpoint, compresa la loro validità come proxy della sopravvivenza globale, variano in base al contesto della malattia e alle linee di trattamento. Ma in generale la maggior parte delle misure surrogate ha una debole correlazione con i risultati importanti per i pazienti [34,35] e, dunque, potrebbero più correttamente essere definite endpoint intermedi. Ciononostante, vengono sempre più utilizzate come base per le decisioni regolatorie. Questo è un tema di notevole importanza e potrebbe essere utile avviare un dialogo anche nel nostro Paese, riprendendo gli interrogativi proposti in un recente articolo su Lancet Oncology. In passato il coinvol gimento degli enti regolatori nel sostegno ad una ricerca cosiddetta indipendente aveva avviato una discussione originale nel nostro Paese su come fosse possibile immaginare un contributo attivo della parte pubblica alla costruzione di standard positivi. In pratica si trattava di favorire e promuovere protocolli di ricerca in aree orfane di clinical trial (malattie rare, studi testa a testa, farmacovigilanza attiva). Non mancano quindi esempi concreti di “nudge experience” che hanno consentito di incidere concretamente nel modo di promuovere una ricerca utile ed efficace nel rispondere a quesiti clinici importanti anche in ambito oncologico.

La discussione utile in questo ambito dovrebbe non tanto porre in una contrapposizione inconciliabile chi si fida di standard basati su esiti hard piuttosto che surrogati, quanto definire scenari, modalità e tempi in cui – nonostante possa essere sufficientemente utile accontentarsi dei primi – sia poi necessario e indispensabile completare il gap conoscitivo con i secondi.

33. Del Paggio JC, Berry JS, Hopman WM, et al. Evolution of the randomized clinical trial in the era of precision oncology. JAMA Oncol 2021;7:728–34.
34. Yudkin JS, Lipska KJ, Montori VM. The idolatry of the surrogate. BMJ 2011;343:d7995.
35. Mittal A, Kim MS, Dunn S, et al. Frequently asked questions on surrogate endpoints in oncology: opportunities, pitfalls, and the way forward. EClinicalMedicine 2024:76:102824.

Affrontare il tema della valorizzazione delle nuove terapie non può limitarsi al solo costo dei singoli medicinali. Spesso questo argomento viene riassunto con l’invito a superare i singoli “silos” in quanto il rischio è quello di non tener conto di una spesa complessiva più ampia. Con la possibilità sempre maggiore di far dialogare tra loro flussi di dati oggi più interconnessi sarà possibile avere un quadro oggettivo più completo dell’impatto delle nuove terapie sulle risorse disponibili. Ciò permetterà di misurare l’efficacia sommando voci fino a ieri poco incluse (qualità della vita, costi indiretti, ecc.), ma anche di inserire nel novero della delle risorse necessarie tutto l’intorno necessario e indispensabile a che la nuova terapia venga applicata in modo efficiente (formazione, organizzazione, monitoraggio e informazione del paziente).

Oltre alla spesa per i farmaci sostenuta dal Ssn, non si può non considerare la spesa out-of-the-pocket sostenu ta dai pazienti e dalle loro famiglie. Uno studio italiano [36] ha rilevato che la spesa out-of-the-pocket media annua è stata di 1841,81 euro. Questa cifra comprende i costi per i trasporti (359,34 euro) e per gli esami diagnostici non rimborsati (259,82 euro). I pazienti residenti al Nord e al Centro spendono di più rispetto a quelli che vivono al Sud e nelle Isole (167,51 vs. 138,39). Allo stesso tempo, sono disposti a sostenere maggiori costi i malati con istruzione medio/alta e quelli sofferenti per cancro del tratto gastrointestinale superiore. Altre variabili associate a una maggiore spesa sono la fase di malattia avanzata che richiede trattamenti specifici per contrastare la progressione del tumore e la terapia del dolore.

I dati italiani sono coerenti con quelli di diversi altri Paesi [37] e confermano come la tossicità finanziaria, in relazione ai costi diretti e indiretti della malattia oncologica, sia un problema molto rilevante per i pazienti oncologici, una questione che dovrebbe essere considerata con maggiore attenzione dalle istituzioni non soltanto di ambito sanitario [38], al fine di stimolare una riflessione sul carico economico sostenuto dallo Stato per questi pazienti. Sarebbe importante adottare una visione non solo acuta, ma anche cronica, dato l’aumento dei lunghi sopravviventi – che nel nostro Paese sono circa 3,7 milioni – che spesso sviluppano malattie croniche correlate al tumore o ai trattamenti chirurgici o farmacologici.

A queste tematiche va aggiunto anche un altro problema emergente, quello della cosiddetta time toxicity: in altre parole, il peso economico e umano che grava sui pazienti e sui loro familiari in conseguenza delle difficoltà incontrate in termini di patient’s journey. Le difficoltà di accesso tempestivo alle prestazioni sanitarie, il tempo necessario per raggiungere l’ambulatorio o l’ospedale dal proprio domicilio, i tempi di attesa e via dicendo. “Così come la spesa out-of-pocket, anche la disuguaglianza di accesso alle cure in un sistema universalistico sanitario come quello italiano è anch’essa molto più pronunciata rispetto al costo zero delle «cure gratuite agli indigenti», come cita la nostra costituzione”, hanno scritto Raffaele Giusti e Dario Trapani [39]. Il medico, le società scientifiche (come curatrici di linee guida) e le riviste scientifiche hanno una grande responsabilità nell’orientare il processo decisionale e nel disegnare il percorso di cura del paziente.

36. Lillini R, De Lorenzo F, Baili P, et al. Out-of-pocket costs sustained in the last 12 months by cancer patients: an Italian survey-based study on individual expenses between 2017 and 2018. Eur J Health Econ 2023;24:1309-19.
37. Iragorri N, de Oliveira C, Fitzgerald N, Essue B. The out-of-pocket cost burden of cancer care—a systematic literature review. Curr Oncol 2021;28:1216-48.
38.Carrera PM, Curigliano G, Santini D, al. ESMO expert consensus statements on the screening and management of financial toxicity in patients with cancer. ESMO open 2024;9:102992.
39. Giusti R, Trapani D. Accesso alle cure oncologiche: difficoltà finanziarie, sostenibilità del sistema, rigore metodologico. Recenti Prog Med 2022;113:701-4.

In relazione al trattamento dei tumori, la medicina basata sulle evidenze sottolinea l’importanza della prevenzione e mette a disposizione terapie farmacologiche indispensabili, sebbene contraddistinte da significativi effetti collaterali. Questo aspetto, insieme all’incerta possibilità di cura di alcune malattie oncologiche, concorre a suscitare nel paziente stati di passività, insofferenza o disorientamento che non giovano né al suo benessere né all’efficacia dell’agire medico.

Mentre numeri, protocolli e statistiche costituiscono la solida impalcatura che la scienza medica fornisce all’operato oncologico, questo approccio difficilmente si concilia con l’individualità del paziente, che sfugge alle generalizzazioni su cui studi e ricerca, necessariamente, si fondano. Nella pratica clinica, quello con cui ci si confronta non è solo il caso specifico dal punto di vista della patologia, ma la persona, il malato a tutto tondo, la sua soggettività e la sua autonomia, in cui la patologia si inserisce come evento inatteso e indesiderato. Di fatto, però, il pensiero medico non è stato così concepito e fatica ancora oggi, di conseguenza, a gestire il paziente nella sua interezza di soggetto indipendente e multidimensionale.

A tal proposito, da tempo ormai si parla di (ri)umanizzazione delle cure, insistendo sulla centralità dell’individuo e dei suoi bisogni, senza dimenticare che anche i medici sono uomini e donne con un bagaglio emotivo e personale che inevitabilmente interagisce con una professione complessa [40]. In particolare, in ambito oncologico, la necessità di tenere conto di questo fondamentale tessuto umano della cura si esprime in rapporto alla comunicazione, strumento essenziale per costruire la relazione tra medico e malato e viceversa, contribuendo alla scelta condivisa e all’efficacia delle terapie. Non si tratta, va sottolineato, di una cosmesi dell’interazione medico- paziente al fine di renderla unicamente più gradevole, ma di un’inversione di rotta con ricadute pratiche non trascurabili, quali una collaborazione più consapevole e partecipata da parte del paziente e una proposta terapeutica più confacente alle sue esigenze. Limitandosi all’anamnesi patologica recente e trascurando una conoscenza più ampia del malato, evitando di appurare, per esempio, le sue abitudini, i legami su cui può contare e le difficoltà maggiori incontrate a seguito della diagnosi, si rischia di non formulare prescrizioni adeguate e di non assicurarsi che il paziente sia in grado di seguire quanto gli è stato indicato. Senza contare l’abitudine degli specialisti ad abusare di termini tecnici che compromettono la comprensione del discorso medico, mentre un atteggiamento di chiusura e rigida superiorità inibisce il bisogno del paziente di chiedere chiarimenti [41].

La comunicazione, e non solo quella verbale, passa anche dalla capacità di ascoltare i dubbi e le paure che il malato oncologico ricerca nel curante a cui si affida, ma che a volte non trova. Prevale allora la sensazione di abbandono, la scelta di rivolgersi altrove, di cambiare iter terapeutico o addirittura di consegnarsi nelle mani di guaritori malintenzionati che propongono soluzioni prive di basi scientifiche, sfruttando quanto il paziente non ha ricevuto sin qui: l’attenzione rivolta alla sua totalità. Di fronte a farmaci e procedimenti la cui efficacia è stata ampiamente dimostrata, non possiamo permetterci, pertanto, che i loro effetti non raggiungano il malato oncologico per via del mancato incontro tra le sue esigenze specifiche e la capacità del curante d’intercettarle [42].

L’anello mancante in questa catena è, evidentemente, una formazione che integri nell’attuale percorso biomedico anche la prospettiva delle discipline umanistiche (sociologia, filosofia, antropologia, letteratura, ecc.), con lo scopo di incentivare l’empatia e l’attenzione nei confronti del paziente in qualità di persona. Due competenze il cui utilizzo nell’attività clinica è volto a trattenere e non allontanare il paziente da quella che, valutata insieme, può rivelarsi la migliore opzione terapeutica alla quale accedere. Si tratta, in sostanza, di valorizzare e integrare le cosiddette medical humanities, attive dagli anni settanta e in Italia ormai presenti stabilmente, anche se in maniera disomogenea, nei programmi universitari e in laboratori e progetti sparsi sul territorio nazionale [43]. Imparare a riconoscere le proprie emozioni così come quelle altrui e acquisire competenze comunicative risulta imprescindibile per offrire cure che riducano la sofferenza oncologica, a partire da una prescrizione farmacologica il più possibile ragionata e su misura. Tuttavia, per raggiungere questo obiettivo occorre concretamente accettare che la biomedicina da sola non basta e che il dialogo con discipline differenti, nonché un loro coinvolgimento attivo nella costruzione del rapporto medico-paziente e nel successivo percorso di cura, va innanzitutto appreso e quindi praticato come strumento benefico e integrativo.

40. Charon R. Medicina narrativa. Onorare le storie dei pazienti. Milano: Raffaello Cortina Editore, 2019.
41. Sozzi M. Non sono il mio tumore. Milano: Chiarelettere, 2019.
42. Iaconesi S, Persico O. La cura. Torino: Codice Edizioni, 2016.
43. Zannini L. Medical humanities e medicina narrativa. Nuove prospettive nella formazione dei professionisti della cura. Milano: Raffaello Cortina Editore, 2008.

In anni in cui l’innovazione in ambito sanitario sembra procedere speditamente ma, al tempo stesso, le risorse economiche (e non solo) non riescono a mantenere il passo dell’offerta di nuove tecnologie, stabilire il valore delle nuove terapie è essenziale per ottimizzare l’allocazione delle risorse. Però, definire il valore di un farmaco non è un processo facile, anche perché convivono diverse prospettive proprie dei vari portatori d’interesse presenti sulla scena e, di conseguenza, di un sostanziale mancato accordo sui criteri di valutazione. Di recente, riconoscendo la necessità di valutare sistematicamente il valore e il beneficio clinico dei trattamenti oncologici, l’American society of clinical oncology (Asco) e la European society for medical oncology (Esmo) hanno prodotto in modo indipendente dei framework di valutazione.

“Per giustificare l’aumento dei prezzi dei nuovi farma ci oncologici – scrivono gli autori di uno studio recente [44] – ci si aspetterebbe una tendenza parallela all’aumento dei benefici clinici per garantire che il valore di questi nuovi trattamenti sia mantenuto nel tempo. Nei dieci anni valutati, il prezzo dei nuovi farmaci oncologici è aumentato, ma i benefici clinici non sempre hanno confermato un’analoga tendenza positiva. Inoltre, non è stata osservata una relazione diretta tra il costo e i punteggi Asco ed Esmo, a indicare che le terapie più costose non hanno necessariamente fornito maggiori benefici clinici”.

D’altro canto i sistemi regolatori attuali risentono troppo spesso di una impostazione rigida che, da una parte, si ritrova a formulare un assenso/dissenso che alle volte appare inadeguato rispetto all’incertezza che accompagna alcune sperimentazioni, e, dall’altra, di esprimere pareri negativi che non contemplano la possibilità di poter rivedere per tempo le proprie decisioni. Nel tempo sono stati sperimentati diversi approcci di “managed entry agreements” con l’intento di vincolare la presa in carico di terapie potenzialmente innovative all’impegno di confermare il dato di efficacia e sicurezza in un secondo tempo. L’esperienza ha prodotto esempi sia positivi sia negativi ma che in ogni caso richiederebbero ora una rivisitazione critica su come tale approccio possa essere ulteriormente ottimizzato [45].

Nel tempo nel nostro Paese è maturato anche un importante processo di valutazione del grado di innovatività delle cure oncologiche. Questa esperienza si è dimostrata paragonabile a quella delle maggiori agenzie di health technology assessment europee, aiutando gli operatori sanitari a identificare le terapie oncologiche che offrono un reale valore terapeutico aggiunto [46]. Si tratta di un’esperienza che andrebbe ora valorizzata e verificata rispetto a terapie oggi ancora più complesse per non perdere l’opportunità di intercettare tempestivamente le reali innovazioni terapeutiche.

In generale, i farmaci con una valutazione più elevata dei benefici aggiunti hanno generalmente avuto ricavi maggiori. Le valutazioni negative o non quantificabili dei benefici aggiunti erano più frequenti per le autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate e per le autorizzazioni in circostanze eccezionali rispetto alle autorizzazioni all’immissione in commercio standard. Le autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate hanno generato ricavi inferiori e hanno richiesto più tempo per compensare i costi di ricerca e sviluppo rispetto alle autorizzazioni all’immissione in commercio standard (quattro anni rispetto a tre anni). In conclusione, la maggior parte dei farmaci oncologici recupera i costi di ricerca e sviluppo entro pochi anni, anche quando i benefici aggiunti non sono determinati. Sarebbe auspicabile una riflessione collettiva per valutare se gli attuali incentivi normativi e di rimborso promuovono adeguatamente lo sviluppo dei farmaci più efficaci per i pazienti con le maggiori necessità. Nel caso di approvazione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) si è visto che il 41% dei farmaci ha benefici aggiunti discutibili e i costi di ricerca e sviluppo, a causa dei prezzi alti, vengono recuperati anche per farmaci a basso valore aggiunto (soprattutto per autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate) [47].

44. Saluja R, Arciero VS, Cheng S, et al. Examining trends in cost and clinical benefit of novel anticancer drugs over time. J Oncol Pract 2018;14:e280-e294.
45. Trotta F, Guerrizio MA, Di Filippo A, Cangini A. Financial outcomes of managed entry agreements for pharmaceuticals in Italy. JAMA Health Forum 2023;12:e234611.
46. Casilli G, Lidonnici D, Jommi C, et al. Do France, Germany, and Italy agree on the added therapeutic value of medicines? Int J Technol Assess Health Care 2023;39:e54.
47. Elbaz J, Haslam A, Prasad V. An empirical analysis of overall survival in drug approvals by the US Fda (2006-2023). Cancer Med 2024;13:e7190.

L’accesso ai farmaci innovativi è cruciale per migliorare gli esiti di salute, ridurre la mortalità e aumentare la qualità della vita dei pazienti. Il Patients WAIT indicator 2023 dell’European federation of pharmaceutical industries and associations (Efpia) offre una panoramica sull’accessibilità dei farmaci innovativi in tutta Europa. L’analisi ha coinvolto 36 Paesi, inclusi tutti i membri dell’Unione europea, e ha esaminato la disponibilità di 167 farmaci innovativi – di cui 48 oncologici – autorizzati tra il 2019 e il 2022. Il grafico 1 mostra il numero totale di farmaci oncologici accessibili ai pazienti nei Paesi europei al 5 gennaio 2024, suddivisi in base all’anno di autorizzazione all’immissione in commercio in Europa. Nella maggior parte dei Paesi, la disponibilità corrisponde all’inserimento nella lista dei rimborsi, ad eccezione di Danimarca, Finlandia, Lussemburgo, Norvegia, Serbia, dove alcuni prodotti ospedalieri non sono coperti dal sistema di rimborso generale. In Europa il tasso medio di disponibilità dei farmaci oncologici innovativi è pari al 52%. La disponibilità varia in base al livello di accessibilità e rimborso offerto: solo in Germania e in Lussemburgo il 100% dei farmaci oncologici disponibili è accessibile senza limitazioni, mentre nei restanti Paesi l’accesso è limitato a specifiche sottopopolazioni o condizioni. Con percentuali diverse da un Paese all’altro (grafico 2) la disponibilità dei farmaci è totale quando è previsto un rimborso completo tramite sistemi nazionali o ospedalieri, oppure limitata nel caso in cui il rimborso è ristretto a specifici sottogruppi o in attesa di decisione; i farmaci disponibili privatamente sono quelli acquistabili solo a spese del paziente. Un altro aspetto critico è il tempo di disponibilità del farmaco dopo l’approvazione: Germania e Danimarca hanno i tempi di attesa più brevi, rispettivamente di circa 46 e 84 giorni, mentre i Paesi dell’est registrano attese superiori agli 800 giorni; in Italia, il tempo medio di attesa è di 358 giorni (grafico 3, riporta in calce il numero dei farmaci considerati per ogni singolo Paese).

Ogni qual volta si discute sull’accessibilità ai nuovi medicinali oncologici, il tempo che le agenzie regolatorie si prendono per valutare le nuove proposte terapeutiche è sempre tra i primi argomenti a essere citato tra i “fattori frenanti”. In realtà i tempi di approvazione dei nuovi medicinali da parte della Fda, dell’Ema e di diversi enti regolatori si sono ridotti, mentre sono proporzionalmente cresciuti i livelli di incertezza associati al place in therapy e alle modalità di accesso ai nuovi farmaci approvati sempre più spesso in forma accelerata e/o condizionata al completamento delle evidenze disponibili. Questi aspetti non necessariamente rappresentano un fattore negativo ma l’intero sistema (dal produttore del nuovo farmaco al singolo paziente) deve essere consapevole di dover mettere in campo strumenti e misure che limitino quanto più possibile un rischio evitabile. Soprattutto, evidenze solide di efficacia e di sicurezza, per quanto scarse possano essere al momento dell’approvazione del nuovo farmaco, è necessario che diventino presto disponibili così da colmare il gap di conoscenza. In tale contesto quindi potrebbe essere avviata una riflessione sulle modalità per sollecitare le industrie a svolgere e completare studi confermativi [48], e probabilmente anche per non rendere costantemente necessari percorsi accelerati di approvazione incentivando attività di ricerca clinica pragmatica capaci di ridurre le incertezze sull’efficacia e la sicurezza dei nuovi medicinali oncologici. I programmi di introduzione accelerata potrebbero essere riservati principalmente alla soddisfazione di bisogni terapeutici elevati a fronte di una mancanza totale di opzioni terapeutiche disponibili.

Non si può dire che nel tempo il mondo regolatorio non abbia avuto fantasia per immaginare sempre nuovi percorsi che permettessero di rendere disponibili i medicinali oncologici, anche indipendentemente dal livello di maturità delle prove di efficacia disponibili e del tipo di conoscenza accessibile. Payment by results, managed entry agreements e early access sono solo alcuni dei termini che sintetizzano procedure di accesso “speciali” ai farmaci rispetto al percorso ordinario. Per quanto i due fattori siano collegati tra loro, alcune di queste procedure si concentrano sul favorire l’accelerazione della valutazione e dell’accesso (early access program) mentre altre sul governo dell’incertezza (managed entry agreements). Il tempo è probabilmente maturo per ragionare in modo critico con i dati alla mano su dove e come applicare al meglio questi approcci e dove addirittura nel caso svilupparne di nuovi.

Dal punto di vista del governo dell’incertezza va dato atto ad enti regolatori quali l’Ema e la Fda di cercare di favorire la produzione di evidenze post registrative che permettano di confermare o meno i dati di efficacia e sicurezza all’interno della pratica clinica. Non si tratta solo di studi basati sui real world data ma anche di percorsi che permettano un dialogo e confronto tempestivo tra il proponente e chi valuterà le nuove terapie (per esempio, il programma Prime), da utilizzare soprattutto nell’ambito di patologie dove vi è un elevato bisogno terapeutico, per cui non è facile identificare esiti e misure di efficacia e gli standard ideali (per esempio, malattie rare e farmaci orfani).

Progressivamente il bisogno di accettare un livello crescente di incertezza ha di fatto abbassato gli standard ritenuti necessari per accedere al mercato dei farmaci oncologici. La complessità della materia incontra spesso come ostacolo le rigidità imposte da un sistema di regole che non riesce a riesaminare tempestivamente sé stesso per rivedere, se necessario, le decisioni già prese, sia in senso positivo che negativo. In questo senso la ricerca può offrire un approccio utile al sistema regolatorio facendo in modo che approvazioni che devono avvenire con ampi margini di incertezza trovino nella stessa approvazione le condizioni per verificare il dato di efficacia e sicurezza prospettato. In pratica, con tempi indipendenti da quelli definiti per lo sfruttamento brevettuale, alcuni farmaci che potrebbero risultare utili a rispondere a bisogni terapeutici fino ad oggi inevasi, potrebbero essere messi a disposizione nell’ambito di (o parallelamente a) protocolli di ricerca capaci di verificare le ipotesi di efficacia iniziali.

48. Davall CHR, Kesselheim AS, Cliff ERS. Confirmatory trials of accelerated approval drugs: will imposing fines reduce delays? N Engl J Med 2024;391:1273-5.

Il costo dei medicinali è da tempo diventato un argomento discusso persino sulla stampa non specializzata, anche perché in nazioni come gli Stati Uniti gli alti costi dei medicinali hanno un impatto diretto sull’economia delle famiglie. Citando uno studio pubblicato su una rivista del gruppo editoriale del JAMA [49], anche il New York Times [50] si è soffermato di recente sull’argomento e, discutendo del rapporto tra prezzo e valore dei farmaci, ha scritto: “Un confronto con altre risorse preziose mostra come questo modello (quello per il quale il prezzo di un medicinale deve riflettere il risparmio garantito o promesso alla società, ndr) potrebbe far schizzare i prezzi fuori controllo. (…) Di contro le aziende farmaceutiche sostengono che i prezzi dei farmaci riflettono gli enormi e crescenti costi di gestione degli studi clinici e la necessità di recuperare i costosi investimenti in farmaci falliti. Nonostante sia indubbio che i costi della ricerca che sta dietro ogni nuova terapia oncologica innovativa siano una voce in costante aumento, sarebbe opportuno che questo impegno fosse meglio documentato. Anche per questo non è semplice associare, sulla base delle esperienze sia americane sia europee, il prezzo dei medicinali alle dimensioni di efficacia delle terapie oncologiche misurate sia sulla mortalità sia sui diversi esiti surrogati più comuni” [51].

Diversi studi mostrano che la relazione tra efficacia e costo dei me dicinali non è molto forte ed è risultata statisticamente significativa solo quando sono stati considerati i prezzi netti confidenziali difficilmente reperibili [52]. Secondo diversi esperti, al momento attuale la definizione del prezzo è stabilita principalmente in relazione a quanto si presume che il mercato sia disposto a spendere. In ambito oncologico, spesso non è possibile distinguere il prezzo per singola indicazione terapeutica. Di conseguenza, lo stesso prezzo viene applicato a più indicazioni, nonostante i costi di ricerca e sviluppo e quelli per i nuovi trial clinici siano significativamente inferiori rispetto a quelli sostenuti per lo sviluppo iniziale della terapia.

Bisogna riconoscere che, negli ultimi anni, nel nostro Paese si è fatto uno sforzo per distinguere la valorizzazione dei farmaci orfani dagli altri, poiché i primi presentano bias metodologici che rendono estremamente complessa la valutazione del beneficio aggiuntivo. Allo stesso modo, il riconoscimento dell’innovatività e dei possibili benefici fiscali e di rimborso è stato differenziato tra farmaci innovativi e quelli “potenzialmente” innovativi. Tuttavia, la recente legge finanziaria elimina questa distinzione, rendendo presumibilmente più difficile il lavoro di value for money da parte dei decisori [53].

L’aspettativa di una cura definitiva sul cancro fa in modo che questo tema sia sotto perenne attenzione dei media. In questo senso è cruciale considerare la comunicazione sul valore delle nuove terapie oncologiche in termini generali (efficacia/sicurezza/costi) come parte integrante della cura senza creare false illusioni o sottovalutare l’impatto che una scorretta informazione può avere sul pubblico.

I temi qui affrontati non esauriscono sicuramente la lista delle criticità in gioco, ma provano quantomeno a mettere in fila quelle che oggi appaiono le domande aperte più rilevanti, che richiedono un approfondimento urgente. L’auspicio è che questo documento stimoli una discussione aperta e costruttiva tra tutti gli attori coinvolti nella cura dei pazienti oncologici e nella gestione dell’innovazione. Come di consueto, Forward non intende offrire soluzioni definitive né conclusioni, ma piuttosto favorire un confronto su ambiti in cui la medicina sta “correndo veloce”.

49. Wouters OJ, Berenbrok LA, He M, et al. Association of research and development investments with treatment costs for new drugs approved from 2009 to 2018. JAMA Netw Open 2022;5:e2218623.
50. Robbins R, Jewett C. Six reasons drug prices are so high in the Usa. New York Times, 17 gennaio 2024.
51. Trotta F, Mayer F, Barone-Adesi F, et al. Anticancer drug prices and clinical outcomes: a cross-sectional study in Italy. BMJ Open 2019;9:e033728.
52. Russo P, Marcellusi A, Zanuzzi M, et al. Drug prices and value of oncology drugs in Italy. Value Health 2021;24:1273-8.
53. Addis A. Nuove regole per l’innovatività dei farmaci. Ric&Pra 2024;40:254.

1. Come rafforzare le politiche di prevenzione primaria per ridurre l’incidenza dei tumori, considerando il ruolo dei determinanti sociali e commerciali della salute?
2. Come bilanciare il costo delle nuove terapie oncologiche con il loro reale valore clinico, garantendo al contempo la sostenibilità economica del sistema sanitario di fronte all’aumento dell’incidenza dei tumori?
3. Come migliorare l’accesso equo alle terapie di oncologia di precisione, riducendo al contempo le disuguaglianze legate a fattori socioeconomici e geografici?
4. In che modo sfruttare più efficacemente i registri oncologici per migliorare il monitoraggio delle terapie, la comunicazione tra gli attori coinvolti e la personalizzazione delle cure?
5. Quali metodologie sviluppare per valutare in modo più accurato l’efficacia delle nuove terapie oncologiche e il loro reale impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità della vita dei pazienti?
6. Come accelerare il processo di valutazione regolatoria delle nuove terapie oncologiche senza compromettere la sicurezza ed efficacia dei trattamenti?
7. Come migliorare la comunicazione tra medico e paziente per aumentare la consapevolezza sulle opzioni terapeutiche e garantire una gestione più umana della malattia oncologica?
8. Come preparare il servizio sanitario a rispondere alla domanda di cure per i pazienti lungosopravviventi e a ridurre la tossicità finanziaria?
9. Quali nuovi modelli di governance introdurre per incentivare lo sviluppo e l’adozione di terapie innovative più efficaci, evitando distorsioni legate agli interessi economici e regolatori?
10. Come migliorare la comunicazione pubblica per far comprendere il costo e il valore reale delle terapie oncologiche, evitando la diffusione di false speranze e informazioni fuorvianti?