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Si possono fare linee guida sulle malattie rare? Sì, con Grade

Dalla scarsità dei dati alla certezza dell’evidenza e alla trasparenza del metodo.

Silvia Minozzi

Centro Grade Italia, Dipartimento di epidemiologia del Servizio sanitario regionale del Lazio - Asl Roma 1

Graziella Filippini

Coordinating editor Gruppo Cochrane multiple sclerosis and rare diseases, direzione scientifica Fondazione Irccs Istituto neurologico Carlo Besta, Milano

By Giugno 2018Luglio 31st, 2020No Comments

l paradigma dell’evidence-based medicine – secondo il quale ogni atto medico, dalla scelta dello strumento diagnostico, alla decisione se attuare o no un programma di screening o vaccinale, fino alla scelta del trattamento da prescrivere, dovrebbe essere supportato dalle migliori prove di efficacia derivanti dalla letteratura scientifica internazionale più aggiornata – si è di fatto affermato ed è ormai adottato dalla maggior parte dei sistemi sanitari e dai singoli clinici. Ne è la prova la crescente produzione di linee guida da parte di agenzie nazionali e società scientifiche e la loro adozione come guida nel processo decisionale per quesiti sia di sanità pubblica sia di diagnosi e terapia individuale.

Il cardine fondamentale sul quale si basa la medicina basata sulle prove è la ricerca, la valutazione critica e l’utilizzo di studi condotti con metodologie rigorose e risultati affidabili come base da cui partire. Se questo processo è attuabile per la gran parte delle condizioni patologiche frequenti o relativamente frequenti, esso diventa molto più arduo nel caso delle malattie rare. L’ufficio statunitense per la ricerca sulle malattie rare dei National institutes of health definisce rara una malattia che si manifesta in una persona su 1500, mentre per la Comunità europea il rapporto è di un soggetto su 2000. Le malattie rare sono spesso gravi, pericolose, seriamente debilitanti e compromettenti la qualità della vita. Proprio a causa di queste caratteristiche, la ricerca sperimentale è carente per la difficoltà a trovare un numero sufficiente di soggetti da osservare o arruolare in uno studio; inoltre è considerato non etico usare come confronto un non trattamento o un placebo. A questo si aggiunge un minor interesse delle case farmaceutiche ad investire nella ricerca e sviluppo in questo ambito. Di conseguenza la base su cui si poggia l’evidence-based medicine viene spesso a mancare; ciò porta molti a ritenere che, per le malattie rare, un tale approccio non sia applicabile e l’unica base per prendere decisioni debba basarsi sulle osservazioni aneddotiche e sulla esperienza clinica individuale o dei colleghi.

Il progetto quadriennale europeo Rare-Best practice (www.rarebestpractices.eu), che si è concluso nel 2016, ha voluto affrontare tali criticità sviluppando una piattaforma per facilitare lo scambio di informazioni, la identificazione e la diffusione delle migliori evidenze disponibili nel campo delle malattie rare. Uno degli obiettivi era quello di elaborare una metodologia per la produzione di linee guida affidabili e rigorose anche per le malattie rare e, in particolare, di verificare la applicabilità del metodo Grade a questo contesto. Il primo passo è stato la creazione di un forum nel quale i partecipanti hanno discusso le caratteristiche che rendono peculiari le malattie rare rispetto alle cosiddette “malattie comuni” e che agiscono da “barriere” e “facilitatori” per la conduzione della ricerca clinica e lo sviluppo di linee guida. La individuazione di questi elementi caratterizzanti il contesto ha consentito di elaborare dei principi o suggerimenti per applicare la metodologia Grade alle malattie rare.

La prima tappa del Grade prevede la definizione di quesiti clinici specifici secondo lo schema PICO: P come paziente, I come intervento, C come confronto, O come outcome e cioè esito. Questo garantisce che le raccomandazioni siano risposte specifiche e appropriate. Nel contesto delle malattie rare ognuno degli elementi del PICO può costituire una difficoltà:

  • pazienti: spesso non esistono criteri diagnostici chiari e definiti o le indagini diagnostiche sono costose, difficilmente accessibili o rischiose; ciò può comportare la difficoltà a reperire studi in cui i pazienti siano esattamente quelli che noi vogliamo. Il suggerimento è quello di utilizzare una definizione più ampia di popolazione includendo nell’analisi anche dati che provengano da soggetti con patologie simili a quella di interesse;
  • intervento e confronto: data la scarsità attesa di studi che effettuino confronti diretti fra due trattamenti o con placebo, anche in questo caso il suggerimento è di basarsi su definizioni più ampie degli interventi a confronto, per esempio considerando studi che valutino la classe di farmaci o la tipologia di intervento al quale il trattamento di interesse appartiene;
  • outcome: gli esiti rilevanti sono solitamente quelli a lungo termine o centrati sulla qualità della vita che però sono sporadicamente studiati per le malattie rare perché richiedono studi osservazionali con lungo follow up su un gran numero di pazienti; spesso gli unici studi disponibili sono studi senza gruppo di confronto (serie di casi e case report) che possono riportare stime distorte degli eventi gravi e severi.

Fonte: Qaseem A et al. Ann Intern Med 2012;156:525-31; Pai M et al. Rare Dis 2015;3:e1058463.

La peculiarità del metodo Grade è la elaborazione del concetto di “certezza dell’evidenza” che si basa su: il disegno di studio (gli studi clinici controllati randomizzati sono ritenuti migliori di quelli osservazionali, nel caso delle malattie rare il suggerimento è di utilizzare anche gli studi osservazionali); la qualità metodologica degli studi e l’affidabilità dei risultati; la differenza fra i pazienti o gli interventi analizzati negli studi e quelli del quesito clinico di interesse; l’eterogeneità dei risultati tra gli studi; l’imprecisione dei risultati dovuta alla piccola dimensione campionaria; il rischio che studi importanti con esito negativo siano rimasti non pubblicati. La considerazione congiunta di questi elementi consente di valutare la certezza dell’evidenza come alta, moderata, bassa o molto bassa. Nel caso delle malattie rare spesso l’evidenza verrà giudicata bassa o molto bassa, ma la trasparenza del processo consente di avere una visione chiara di tutti gli elementi in gioco.

Infine, nel passaggio dalle evidenze alle raccomandazioni cliniche, il metodo Grade prevede che la raccomandazione finale sia basata non solo sui dati relativi alla efficacia e agli eventi avversi di un intervento, ma anche sulla ricerca sistematica di dati di letteratura relativi ai valori e alle preferenze del paziente, ai costi e al rapporto fra costi e benefici, all’equità, all’accettabilità e all’accessibilità dell’intervento. Elementi particolarmente rilevanti nel campo delle malattie rare.

In sintesi, pur se la scarsezza di studi rigorosi porterà gli autori di una linea guida a basarsi su evidenze la cui certezza sarà bassa o molto bassa, e di conseguenza le raccomandazioni saranno più spesso deboli, l’approccio Grade – grazie soprattutto alla trasparenza e alla strutturazione del metodo – consente di fare linee guida di qualità anche nel campo delle malattie rare.

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