Per un miglioramento continuo della qualità, l’assistenza e l’organizzazione sanitaria hanno bisogno di novità: talvolta, però, il nuovo non coincide col progresso. Servono operatori sanitari preparati, capaci di valutare pregi e difetti, opportunità e rischi di quanto viene proposto al servizio sanitario. Soprattutto se dalle sperimentazioni controllate randomizzate utili alla valutazione preliminare si passasse a una verifica basata sui dati “del mondo reale”: quello dove rischiano di più i cittadini e il personale sanitario.
Alla fine, la questione nevralgica è sempre la riduzione dell’incertezza. Tutti d’accordo – infatti – sull’importanza dell’innovazione per la crescita e per migliorare la produttività del sistema sanitario, con l’obiettivo che tutto si possa tradurre in maggiore benessere. Tutti d’accordo – o quasi – sul non legare l’innovazione solo alle attività di ricerca e sviluppo portate avanti dall’industria: la determinazione di reti collaborative e il corretto flusso di dati e informazioni contano forse ancora di più della singola attività di eccellenza nella ricerca. Tutti d’accordo – ancora – sulla multidimensionalità dell’innovazione: non solo di prodotto, in altri termini, ma anche di organizzazione. Tutti d’accordo – infine – sull’importanza che a un sistema capace di sviluppare l’innovazione corrispondano ambienti in grado di accoglierla, valorizzarla e implementarla nella maniera più efficiente possibile.
Alla fine, dunque, il punto centrale è nel governo dell’incertezza, nella capacità di definire indicatori plausibili e soprattutto misurabili che mettano nelle condizioni di prevedere se una scelta a favore di una determinata “innovazione” possa essere vincente e non, piuttosto, un costoso salto nel buio. Qui è il punto ed è una questione complessa perché sempre più spesso la novità si presta a un giudizio prevalentemente qualitativo e non quantitativo. Qualche esempio? La caffettiera coi baffi ha rivoluzionato il risveglio di milioni di italiani e nel suo divertente libro [1] Massimiano Bucchi ne elogia la praticità, la porosità del materiale del fornelletto che enfatizza aroma e sapori, la solida leggerezza che ne garantisce la portabilità. Saltando di palo in frasca, Bucchi racconta anche storie di calcio: del contropiede all’italiana, prima di Nereo Rocco e poi dell’Italia di Enzo Bearzot, capace di umiliare Argentina, Brasile e Germania ai mondiali del 1982. E dell’Olanda del calcio totale: un esempio di atletica, tattica e strategia.
Eppure, i volumi di vendita di capsule di caffè crescono in Italia del 20% l’anno: sono 10 miliardi quelle vendute ogni anno nel mondo. Poco importa, evidentemente, se generano 120 mila tonnellate di rifiuti che non si sa dove e come smaltire: hanno un successo sempre maggiore nonostante il prezzo del caffè nelle confezioni tradizionali sia di circa 8 euro al chilo contro i 47 euro del tipo promosso da George Clooney. Eppure – e torniamo al calcio – con tutto l’amore per l’Italia di Cabrini e Rossi il gioco in contropiede sembrava non piacesse a nessuno e l’Olanda di Johan Cruyff non riuscì mai nell’impresa di vincere il mondiale: in quel caso, l’innovazione non valeva abbastanza. O forse era altrove, magari proprio nei baffoni di Paul Breitner, il terzino sinistro maoista della Germania occidentale degli anni Settanta, autore del goal su rigore con cui la sua squadra sconfisse in finale la rivale con la maglia arancione.
Qual è dunque il valore di una novità che andrebbe misurato per considerarne il margine di innovazione? Possono esserci diversi modi per determinarlo ma una premessa è sicuramente indispensabile: servono dati robusti, coerenti e di cui ci spossa fidare.
Attività regolatoria tra passato e futuro
L’innovazione è essenziale per il miglioramento dell’assistenza sanitaria e dell’organizzazione dei servizi per ottimizzare la loro fruibilità. Sulle modalità per valutarla e implementarla in questo ambito, il confronto è aperto e si è fatto più intenso dopo l’annuncio dell’imminente cambio al vertice dell’agenzia regolatoria degli Stati Uniti. Sul New England Journal of Medicine del 29 marzo 2017, Daniel Carpenter si mostra fortemente preoccupato dell’eventualità che a un sistema di valutazione basato sui dati derivanti da sperimentazioni controllate randomizzate si possa passare a un diverso assetto in cui la verifica reale di efficacia e sicurezza dei nuovi prodotti sia demandata al setting della pratica clinica ordinaria: i “buoni” prodotti avrebbero infine la meglio sui “meno buoni” e l’errore di valutazione eventualmente commesso dando via libera a un medicinale poco sicuro sarebbe prontamente corretto dalla “saggezza della folla” [2]. Un’ipotesi intrigante, un punto di vista “libertario” – nota Carpenter – e certamente distante da quello della componente liberal della politica statunitense, preoccupata sia della sicurezza e costo dei nuovi farmaci sia dell’approvazione di nuovi prodotti solo sulla base del conseguimento in tempi brevi di esiti surrogati che raramente sono confermati da più robusti endpoint primari [3]. L’avversione al possibile nuovo corso della Food and drug administration (Fda) da parte del ricercatore del Radcliffe institute for advanced study della Harvard university non chiude, però, a una riconsiderazione delle procedure regolatorie finalizzate alla valutazione delle novità prodotte dalla ricerca farmacologica. Scrive infatti: “To be sure, there is room for regulatory change, including possible systems of conditional approval, in which new drugs are authorized for use in smaller markets while remaining in clinical trials, giving sponsors a revenue flow and generating externally valid evidence to complement internally valid trials. The Fda has considered alternative trial designs, including possibilities for incorporating ‘real-world evidence’ — meaning not what deregulatory libertarians want it to mean (testimonial evidence or uncontrolled-use studies), but rather randomized, controlled trials implemented within an administrative health system. The agency has demonstrated far more flexibility than libertarian critics have grasped.”
Negli stessi giorni in cui il Nejm ha pubblicato il commento di Carpenter, lo stesso settimanale della Massachusetts medical society ha proposto un’altra Perspective sullo stesso tema: ne sono autori Amitabh Chandra della Harvard Kennedy school di Cambridge e Rachel E. Sachs della Washington school of law. “The central challenge for the agency – scrivono – is to decide what evidence should be required before a drug can be deemed safe and effective. Stated more bluntly, the agency faces a speed-versus-safety trade-off: the faster it approves drugs, the more likely it is that an unsafe, ineffective drug will be approved. The more cautiously the Fda approves drugs, the more likely it is that an effective drug will be denied approval, and a delayed approval results in less benefit offered to current patients” [4]. Un difficile equilibrio tra freno e pedale, come si suol dire.
Se prevalesse l’orientamento paventato dagli autori dei commenti usciti sul Nejm, ci troveremmo di fronte al caso esemplare di una novità non innovativa, dal momento che l’attività della Fda tornerebbe ai tempi precedenti il 1962, quando l’agenzia scelse la strada del maggior rigore per scongiurare nuove tragedie dovute all’insicurezza di alcuni farmaci. Ma la congiuntura in cui ci troviamo suggerisce di porsi comunque alcune riflessioni. Piuttosto, una vera innovazione sarebbe nell’adozione di uno strumento come il Grade − Grading of recommendations, assessment, development and evaluations − per valutare in modo sistematico le evidenze che derivano dalla ricerca clinica. Sviluppato dal Grade working group, è uno strumento ormai adottato da molte istituzioni e da realtà come Clinical evidence, il progetto educazionale del Bmj che guida i clinici a prendere decisioni informate al letto del paziente. I criteri principali che orientano l’approccio Grade considerano quattro punti: le debolezze metodologiche interne ai diversi studi presi in esame; la coerenza dei risultati delle diverse ricerche; la generalizzabilità dei risultati stessi al paziente individuale; l’efficacia reale dimostrata dalle strategie cliniche valutate. Uno studio da poco pubblicato ha fatto il punto sulla frequenza con cui, in una realtà avanzata come quella statunitense, in sede di coverage decision si ricorra a strumenti specifici per una valutazione sistematica delle prove [5]: i risultati sono incoraggianti e la scelta di avvalersi di Grade per validare linee-guida e valutare i risultati della ricerca potrebbe essere opportuna anche nel nostro paese.
Qualche riflessione conclusiva
I real world data non sono una novità. La raccolta di informazioni nelle fasi successive alla commercializzazione di farmaci e dispositivi è un’attività preziosa quasi universalmente condotta e il nostro Paese ha una tradizione importante nell’ambito della farmacoepidemiologia, vuoi per lo svolgimento di studi osservazionali, vuoi per la costruzione e il mantenimento di registri utili a monitorare l’efficacia e il profilo di rischio di medicinali e device. Nuova è invece la proposta di preferire i real world data agli strumenti classici dell’epidemiologia clinica, rinunciando a cercare un più saggio equilibrio tra le due opzioni [6]. Piuttosto, sarebbe opportuno utilizzare i real world data raccolti da studi rigorosi di post marketing, lavorando perché le indicazioni tratte dalla ricerca si traducano in un cambiamento delle abitudini prescrittive dei clinici [7].
Una questione importante che meriterebbe attenzione è quella dell’accessibilità ai dati. Troppe volte la disponibilità di metodi e risultati della ricerca sui medicinali è condizionata. In primo luogo, dal cosiddetto publication bias nelle sue diverse (e sempre più numerose, purtroppo) declinazioni, dall’accantonamento degli studi con risultati negativi alla pubblicazione parziale dettata da obiettivi di marketing. Poi, da ritardi e impedimenti nell’accesso agli studi approvativi depositati presso le agenzie regolatorie. Il “Data summit” organizzato a inizio di aprile 2017 dal Nejm è stata un’importante occasione di dibattito [8] ma molti partecipanti hanno sottolineato la tendenza da parte di molti ricercatori a riferirsi ai “miei dati”, dimenticando – ha commentato qualcuno – che i reali proprietari dei risultati della ricerca sono i pazienti che hanno accettato di essere arruolati nello studio. Una proposta concreta è giunta di recente da tre ricercatori di Boston che propongono di istituire la qualifica di data author per gli studiosi che abbiano raccolto (ed eventualmente anche originariamente pubblicato) dati successivamente riutilizzati per una nuova analisi da parte di altri gruppi: il riconoscimento accademico per il lavoro svolto potrebbe costituire un incentivo a favorire la condivisione [9].
Ritardare la fase di reale valutazione a un momento successivo all’introduzione di medicinali e dispositivi nella pratica medica e chirurgica si tradurrebbe in un aumento rilevante delle responsabilità del personale sanitario. Non solo: le competenze di valutazione critica degli operatori dovrebbero essere perfezionate e costantemente aggiornate e gli oneri ricadrebbero sulle istituzioni pubbliche. Le iniziative organiche finalizzate all’uso critico della letteratura scientifica e, più in generale, dei risultati della ricerca clinica sono ancora troppo poche. Il livello centrale sembra ormai aver delegato questo compito alle regioni senza però adeguatamente sostenere l’impegno di chi ha costruito spazi di confronto e approfondimento utili alla consultazione di riviste e banche dati: il Sistema bibliotecario biomedico lombardo, la Biblioteca medica virtuale (Alto-Adige), la Biblioteca virtuale per la salute (Piemonte), la Biblioteca Alessandro Liberati curata dal Dipartimento di Epidemiologia del servizio sanitario della Regione Lazio sono esperienze ancora isolate che dovrebbero ricevere più sostegno e attenzione.
L’allenamento al critical appraisal e la familiarità con i risultati della ricerca clinica sono una componente fondamentale dell’educazione continua del personale sanitario, essenziale per la valutazione delle novità diagnostico-terapeutiche. Sembrano però distribuite sul territorio a macchia di leopardo e, anche a voler prescindere dalla direzione che prenderanno i percorsi regolatori, c’è da augurarsi un’attenzione diversa da parte del servizio sanitario: per evitare di correre il rischio che tra le diverse regioni si manifestino iniquità anche nella formazione e nell’aggiornamento.
Bibliografia
[1] Bucchi M. Per un pugno di idee. Milano: Rizzoli, 2016.
[2] Carpenter D. Scott Gottlieb and the credibility of US therapeutics. New Engl J Med 2017; 29 marzo.
[3] Addis A. Chi difenderà la Fda da Trump? Ricerca & Pratica 2017;33:73.
[4] Chandra A, Sachs ER. An Fda commissioner for the 21st century. N Engl J Med 2017; 29 marzo.
[5] Dahm P, Oxman AD, Djulbegovic B, et al. Applying GRADE to coverage decisions: results of a stakeholder survey and workshop. J Clin Epidemiol 2017; 1 aprile.
[6] Najafzadeh M, Schneeweiss S. From trial to target populations – calibrating real-world data. New Engl J Med 2017;376:1203-5.
[7] Gyawali B. Biosimilars and originators. Recenti Prog Med 2017;268-70.
[8] È possibile ricostruire parte della discussione su Twitter seguendo l’hashtag #NEJMdatasummit
[9] Bierer BE, Crosas M, Pierce HH. Data authorship as an incentive to data sharing. New Engl J Med 2017; 29 marzo.
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