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Valutazione Articoli

Il punto di equilibrio

Viene prima il farmaco o il percorso di cura?

Francesco Perrone

Presidente Associazione italiana oncologia medica

By Maggio 2024Nessun commento

Intraprendere la strada dell’innovazione significa cercare nuove soluzioni terapeutiche e allo stesso tempo innovare il percorso che valorizzi l’innovazione quale strumento di cura, integrando la ricerca nella pratica clinica per rispondere ai bisogni dei pazienti.

Partiamo da quello che è l’obiettivo finale di un intervento sanitario: i benefici per il paziente.

I benefici dipendono sia dalla disponibilità di una terapia di provata efficacia e sicurezza sia dalla capacità del sistema di prendersi cura del paziente e impostare un percorso, più o meno lungo a seconda della difficoltà della diagnosi, della prognosi della malattia e dell’efficacia degli interventi terapeutici.

La strada maestra per migliorare la nostra capacità di produrre benefici per i pazienti è la sperimentazione clinica, nel cui contesto la ponderazione tra ricerca concentrata sul paziente e sul percorso di cura (il processo) e ricerca concentrata sui farmaci (il prodotto) rappresenta un punto critico sul quale riflettere. Al momento, e sempre di più negli ultimi anni, assistiamo a una riduzione della ricerca dedicata ai percorsi di cura (molto difficile e di prevalente interesse della sanità pubblica) e all’incremento (buona notizia!) della ricerca dedicata allo sviluppo di nuovi farmaci.

L’oncologia ha bisogno di nuovi farmaci

Senza alcun dubbio, in oncologia, i farmaci rappresentano elementi importanti del processo di cura in cui, a seconda del loro valore terapeutico, giocano un ruolo che può essere a volte cruciale. L’interesse a monte della sperimentazione a fini registrativi è valorizzare un processo di ricerca di laboratorio, volto a produrre una nuova molecola con un meccanismo d’azione innovativo che massimizzi l’efficacia terapeutica e minimizzi gli effetti collaterali. Per ottenere questo, è comprensibile che prevalgano strategie di disegno degli studi e interpretazione dei risultati focalizzati sul prodotto [1,2].

Alcune di queste strategie comportano delle debolezze strutturali delle evidenze che distorcono o rendono complessa la valutazione del valore dei nuovi prodotti. A titolo di esempio vanno citati i disegni di studio a braccio singolo che non danno indicazioni comparative; oppure, negli studi comparativi, la inadeguatezza dei bracci di controllo, la mancanza di valutazioni sulle sequenze terapeutiche il cui effetto – potenzialmente riduttivo dell’efficacia dei singoli farmaci – viene eliminato grazie all’uso di endpoint surrogati strumentali (di discutibile valore clinico) che limitano la valutazione di efficacia al segmento terapeutico cui è interessato il promotore industriale ai fini della commercializzazione del farmaco.

Per fare ricerca sui percorsi di cura e per farla bene servono infrastrutture che ad oggi dovrebbero primariamente essere basate su un uso massiccio delle potenzialità digitali.

Ma i nuovi farmaci sono solo un pezzo della cura

Proprio le debolezze intrinseche della ricerca promossa a fini registrativi rappresentano (o dovrebbero rappresentare) l’obiettivo primario della ricerca dedicata ai percorsi di cura. Ed è del tutto chiaro che questo tipo di ricerca dovrebbe rappresentare un interesse primario degli organismi che regolano la sanità, non ultimo per il fatto che si tratta di una ricerca in grado sia di ottimizzare l’efficacia dei trattamenti in termini di benefici per i pazienti, ma anche di tenere sotto controllo l’investimento economico che è richiesto al servizio sanitario per garantire le migliori cure. Una tipologia di ricerca, quindi, che i servizi sanitari dovrebbero essere in grado di sostenere in maniera indipendente dagli investimenti industriali.

Tuttavia, a causa di numerose ragioni, la ricerca indipendente è in un preoccupante calo, un po’ ovunque e sicuramente (per quanto ci riguarda più da vicino) in Italia. In oncologia, dove fortunatamente assistiamo a una accelerazione di produzione di innovazione terapeutica da parte delle aziende del farmaco, i motivi per la diminuzione della ricerca indipendente sono molteplici. Tra i più importanti, a mio modo di vedere, la carenza relativa di infrastrutture, personale e tempo, oltre alla mancanza di finanziamento pubblico. Per fare ricerca sui percorsi di cura e per farla bene servono infrastrutture che oggi dovrebbero primariamente essere basate su un uso massiccio delle potenzialità digitali, ma il nostro servizio sanitario è ancora lontano dal raggiungimento degli standard necessari. Servono, inoltre, figure professionali di supporto alla ricerca, quali i data manager e i clinical research coordinator, alle quali non siamo riusciti a riconoscere ruoli precisi nell’ambito delle professioni sanitarie; nonostante se ne parli da decenni e nonostante proprio le strutture pubbliche del servizio sanitario pubblico contribuiscano a farne crescere la professionalità e la competenza che il più delle volte viene poi spesa nell’ambito delle aziende private. E serve personale sanitario (medici e infermieri) che sia in grado e abbia tempo e voglia da dedicare alla ricerca indipendente, in competizione per certi versi con l’impegno già molto oneroso che deriva dal rendere possibile la ricerca promossa dall’industria. Servono, infine, finanziamenti che al contrario, purtroppo, latitano.

Se tutto funzionasse

Se la ricerca sui farmaci e quella sui percorsi di cura, entrambe utili e necessarie, fossero in equilibrio, il sistema della sperimentazione clinica sarebbe perfetto e pienamente valorizzato. Ma raggiungere l’equilibrio tra le due forme di ricerca sembra al momento un’utopia. Attualmente, il sistema italiano mostra un forte sbilanciamento: la ricerca indipendente (promossa dall’accademia e non dall’industria del farmaco) è in declino, con una prevalenza di studi finanziati dall’industria a fini regolatori e all’immissione in commercio, dal momento che un farmaco è allo stesso tempo uno strumento di salute e un bene di mercato che genera profitto [3]. Ne consegue che abbiamo più informazioni e dati sui farmaci come prodotti e meno sui percorsi di cura all’interno dei quali quei prodotti si vanno a inserire. Questo rende di fatto difficile valutare l’impatto di ogni singola innovazione in termini di valore relativo e di modifica (si spera in meglio) del contesto di cura. Rende difficile, in altri termini, le valutazioni che rientrano nel cosiddetto health technology assessment (hta) che sono di primaria importanza per i servizi sanitari che devono in qualche misura garantire ai cittadini le migliori opzioni terapeutiche.

Il rischio è che – in mancanza di un giusto equilibrio tra ricerca sui farmaci e ricerca sui percorsi – si raggiunga un punto critico in cui un nuovo farmaco, anche se potenzialmente migliore o meno tossico delle terapie in uso, prima di essere accessibile per il paziente dovrà superare diversi ostacoli legati non solo alle sue qualità farmacologiche ma anche a valutazioni che attengono alla sostenibilità finanziaria e alla pressione rappresentata dalla costante necessità di contenimento della spesa pubblica del Servizio sanitario nazionale.

E allora, cosa fare?

Riflettere sul posizionamento della ricerca indipendente può aiutare a definire le strategie ottimali per la sua pianificazione e realizzazione. Una strada possibile sta nel concentrare la ricerca indipendente sui percorsi terapeutici integrando studi osservazionali prospettici e studi sperimentali nel contesto della pratica clinica [4]. In oncologia, nella maggior parte dei tumori, il percorso terapeutico dei pazienti è costruito da successivi snodi decisionali; esistono snodi in cui le evidenze disponibili spingono fortemente il clinico e paziente verso scelte terapeutiche specifiche; ma esistono, altresì, snodi nei quali i vuoti di conoscenza, lasciati fino a quel punto irrisolti dalle sperimentazioni cliniche precedenti, producono una notevole incertezza terapeutica che giustifica il ricorso a studi di confronto tra le alternative esistenti o a studi su nuovi trattamenti sperimentali, rappresentati da nuovi farmaci o da usi innovativi di farmaci già esistenti. L’insieme e la sequenza degli snodi decisionali, risolvibili mediante una scelta o il ricorso a opzioni sperimentali, disegnano il percorso terapeutico dei pazienti (patient-journey). Se un sistema di ricerca di questo tipo è pianificato e formalizzato in un protocollo di studio siamo di fronte a un patient-journey study (pjs), vale a dire a un contesto di ricerca clinica centrato sui percorsi terapeutici invece che sui singoli farmaci e calato nel contesto della pratica clinica [5].

Il patient-journey study in pratica

Alcune premesse concettuali si traducono in caratteristiche operative che un pjs dovrebbe avere.

Prima di tutto, il modello prevede di considerare “in studio” sia i trattamenti chiaramente suggeriti dalle evidenze già disponibili (tipici della pratica clinica) che i trattamenti sperimentali la cui applicazione diventa ragionevole in condizioni di incertezza. Questo rappresenta un superamento del dualismo tra ricerca sperimentale e ricerca osservazionale real-world, poiché nel contesto di un pjs quello che conta è il percorso terapeutico che può al suo interno includere scelte sia osservazionali (real-world) che sperimentali [6].

Nulla esclude che vi possa essere un cointeresse e un supporto delle aziende farmaceutiche che nel patient-journey study potrebbero vedere un sistema di efficientamento e di incremento del valore della ricerca affini regolatori.

Un pjs va necessariamente condotto in maniera prospettica e questo garantisce da una parte la qualità della componente osservazionale (libera dai bias degli studi retrospettivi) e dall’altra una chiara stima della generalizzabilità delle risposte che verranno dalle parti sperimentali, essendo note le caratteristiche della popolazione di pazienti da cui sono tratti i soggetti che contribuiscono al quesito sperimentale.

Particolare attenzione va posta alla identificazione della incertezza (che spesso tende a nascondersi nelle pieghe della pratica clinica abitudinaria) prevedendo a monte, nel protocollo, quali sono le condizioni in cui una procedura di randomizzazione può essere la miglior soluzione (sia da un punto di vista etico che operativo) alla risoluzione dell’incertezza nel singolo caso; e ponendo le basi per fornire una risposta scientifica ad un quesito fino a quel punto non chiaramente risolto.

Il protocollo deve necessariamente avere carattere adattativo ed essere strutturato per aggiornarsi sulla base delle modifiche del contesto terapeutico (per esempio, l’arrivo nella pratica clinica di nuove opzioni terapeutiche) o della produzione di nuove evidenze esterne ma anche interne allo stesso pjs. Oltre che essere adattativo, il disegno di un pjs deve per sua natura guardare a endpoint che stimino il valore dell’intero percorso terapeutico non delle singole linee di trattamento che lo compongono. Deve, quindi, prevedere endpoint centrati sul paziente, come la sopravvivenza o la qualità della vita, e poco centrati sulla attività dei singoli trattamenti (come la riduzione delle lesioni tumorali – risposta – o il tempo alla progressione).

Nulla esclude, ad ogni modo, che in un sistema di pjs si possano far convivere valutazioni di percorso con valutazioni limitate alle singole tappe sperimentali, laddove il percorso appunto le includa. In questo senso un pjs rappresenta un contesto nel quale anche studi con finalità registrative potrebbero essere calati, guadagnando in generalizzabilità dei risultati. Tale riflessione fa anche considerare che, mentre in prima istanza si presume che un pjs debba essere sostenuto da un finanziamento pubblico, nulla esclude che vi possa essere un cointeresse e un supporto delle aziende farmaceutiche che nel pjs potrebbero vedere un sistema di efficientamento e di incremento del valore della ricerca a fini regolatori; purché questo non condizioni l’indipendenza dei ricercatori impegnati nel progetto globale.

Per definizione un pjs punta a una partecipazione diffusa dei centri clinici, possibilmente con pochi o nulli criteri di inclusione e di esclusione allo scopo di includere la variabilità della pratica clinica, troppo spesso rimossa nella sperimentazione da criteri di selezione molto stringenti che rendono poi poco generalizzabili i risultati della sperimentazione stessa.

Infine, un pjs sarebbe molto più facile da realizzare in un contesto di pratica clinica digitalizzata dove i dati raccolti nelle cartelle cliniche possano essere facilmente condivisi con la piattaforma di gestione dello studio e dove il ricorso agli strumenti digitali anche propri del paziente potrebbe notevolmente facilitare la raccolta di dati diretti (i cosiddetti patient-reported outcome) che oltre ad aumentare la credibilità del dato riducono il carico di lavoro per i centri clinici.

Un aiuto alle attività regolatorie

Per un Paese come l’Italia, con un Servizio sanitario nazionale pubblico e una Agenzia che regolamenta la rimborsabilità dei nuovi farmaci, avere in piedi un contesto di pjs per le maggiori patologie consentirebbe di applicare delle strategie di rimborsabilità condizionate alla produzione delle conoscenze, che spesso mancano a valle degli studi registrativi. Questo renderebbe anche possibile verificare nel corso del tempo le valutazioni hta inizialmente prodotte contestualmente alla registrazione dei farmaci, nell’ambito di quanto previsto dal Regolamento europeo di hta il 21 dicembre 2022.

 

Bibliografia
[1] Del Paggio JC, Berry JS, Hopman WM, et al. Evolution of the randomized clinical trial in the Era of Precision Oncology. JAMA Oncol 2021;7:728-34.
[2] Rossi A, Aimar G, Audisio M, Bungaro M, Caglio A, Di Liello R, et al. Analysis of the adequacy of control arms in oncology randomised clinical trials published between 2017 and 2021: a meta-research study. Eur J Cancer 2023;189:112920.
[3] Agenas. 20° Rapporto nazionale sulla sperimentazione clinica dei medicinali in Italia 2023. Pubblicato il 4 agosto 2023.
[4] Leary A, Besse B, Andre F. The need for pragmatic, affordable, and practice-changing real-life clinical trials in oncology. Lancet 2024;403:406-8.
[5] Perrone F, Di Liello R, Gargiulo P, et al. The opportunity of patient-journey studies for academic clinical research in oncology. BMJ Open 2021;11:e052871.
[6] Concato J, Corrigan-Curay J. Real-world evidence: where are we now? N Engl J Med 2022;386:1680-2.