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Una ricerca clinica più inclusiva

Per escludere differenze di genere clinicamente rilevanti

Rita Banzi

Centro politiche regolatorie in sanità, Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, Milano

By Dicembre 2023Nessun commento
ricerca clinica stratificazione di genere
Fotografia di Lorenzo De Simone

Ormai è indubbio che sesso e genere influenzino la prevalenza, la gravità e la manifestazione delle malattie, così come l’accesso e la risposta a trattamenti sanitari, siano essi farmaci, dispositivi medici o altre tecnologie. È complesso studiare questi meccanismi a causa dell’intricata relazione tra genetica, espressione epigenetica e sistemi ormonali, a cui si aggiunge l’effetto di svariati e importanti fattori socioculturali. Ancora più complesso è utilizzare queste conoscenze nello sviluppo e autorizzazione di trattamenti efficaci e sicuri per uomini e donne. La ricerca scientifica, da quella di base agli studi clinici, tende a studiare preferenzialmente modelli maschili e uomini, penalizzando le donne. Sebbene in questi anni stiamo assistendo a una crescente presa di coscienza delle disparità di genere nella ricerca, questa consapevolezza deve essere tradotta in pratica per promuovere il passaggio dal “paradigma di una norma maschile” all’idea di ricerca e medicina genere-specifica.

Ciò di cui abbiamo bisogno sono analisi stratificate per sesso o genere (o entrambi) che confermino o escludano differenze clinicamente rilevanti.

Nell’ambito della ricerca clinica questa discussione sfocia quasi sempre nella “semplice” richiesta di promuovere una maggiore inclusività delle donne negli studi. Numerose analisi condotte a livello internazionale e su una varietà di condizioni cliniche hanno infatti mostrato come frequentemente il numero delle donne negli studi sia inferiore rispetto alla prevalenza della condizione nella popolazione di riferimento [1]. L’inclusione di una quota rappresentativa di donne negli studi è importante, ma probabilmente è una misura insufficiente – da sola – per rispondere alle domande più importanti che davvero ci interessano. Questo farmaco (o procedura chirurgica, test diagnostico, algoritmo prognostico, ecc.) funziona nello stesso modo negli uomini e nelle donne? Ha la stessa efficacia e sicurezza o ci sono differenze importanti che influenzano le decisioni cliniche?

Ciò di cui abbiamo bisogno sono analisi stratificate per sesso o genere (o entrambi) che confermino o escludano differenze clinicamente rilevanti. Facile a dirsi, più difficile e costoso da realizzare. Indispensabile se vogliamo almeno avvicinarci alla pratica della medicina di genere, che poi significa medicina dell’equità.

Analisi stratificate per sesso e genere: lo status quo

Quando leggiamo uno studio clinico, il primo incontro con l’informazione sesso/genere avviene nella descrizione dei criteri di eleggibilità. Per malattie comuni ai due sessi dovremmo aspettarci l’inclusione di entrambe le popolazioni. Tuttavia, non è sempre vero, soprattutto nelle fasi precoci dello sviluppo clinico. Un’analisi degli studi che hanno portato all’approvazione di 34 nuovi farmaci da parte della Food and drug administration ha mostrato che circa un terzo degli studi clinici di fase I prevedeva soltanto l’inclusione di uomini [2].

Passando ai risultati, la tipica “Tabella 1” delle pubblicazioni scientifiche di studi clinici riporta il numero di uomini e donne inclusi nel campione in studio. Tuttavia, raramente illustra le variabili descrittive della popolazione in studio suddivise per sesso o genere. Quest’ultime potrebbero migliorare la comprensione dei fattori prognostici che possono influenzare gli esiti del trattamento, ma anche l’aderenza alle cure e al protocollo dello studio. Spesso poi il sesso (quasi mai il genere) è incluso come variabile di aggiustamento delle analisi statistiche. In pratica, invece di studiare le differenze, consideriamo il sesso come un fattore confondente, da eliminare per poter fornire un risultato “medio” tra i due gruppi.

Scorrendo l’articolo arriviamo alle analisi di sottogruppo e spesso troviamo quella per sesso (quasi mai per genere). Le analisi di sottogruppo sono informative, ma vanno maneggiate con grande cautela. Sono descrittive e quindi possono solo suggerire potenziali differenze di effetto negli uomini e nelle donne. Il lettore tende poi ad interpretarle in maniera errata. Se le donne sono sottorappresentate nei campioni in studio, come spesso accade, il risultato potrebbe essere statisticamente significativo negli uomini, ma non nelle donne, a causa di una maggiore precisione della stima negli uomini, e non a causa di una reale differenza. Servono test statistici specifici che analizzino le interazioni (differenze) negli effetti del trattamento tra i sottogruppi ed è importante che le analisi siano pre-specificate e limitate nel loro numero per evitare di incappare in errori per cui si trovano differenze soltanto per effetto del caso [3]. Riportare gli esiti in uomini e donne – sia che si evidenzino differenze o meno – è comunque estremamente importante perché questi dati possono essere combinati con altri studi in metanalisi che, aumentando la precisione delle stime, possono diventare confermatorie.

Non dobbiamo sottovalutare i rischi che si rincorrano differenze fallaci, ad esempio per un’errata osservazione, e confondimenti dovuti ad altre variabili socio-culturali, pregiudizi o strumenti sviluppati da anni di medicina androcentrica.

Analisi stratificate per sesso e genere: un passo avanti

L’attuale concezione delle analisi stratificate per sesso e genere difficilmente potrà contribuire alla produzione di evidenze scientifiche che orientino le scelte cliniche in donne e uomini, laddove necessario. Serve un cambio di passo, per arrivare ad analisi disaggregate per sesso e genere davvero utili. E occorre partire dall’inizio, ad esempio nel caso dei farmaci, dalle fasi di sviluppo preclinico su cellule, tessuti, modelli animali ecc. Quest’ultime dovrebbero essere impostate per evidenziare eventuali differenze rilevanti, suggerendo meccanismi esplicativi che possano orientare lo studio delle differenze nello sviluppo clinico. Spesso la ricerca sui modelli sperimentali ignora l’importanza di includere negli esperimenti organismi maschili e femminili, anche se sta crescendo l’attenzione sull’effetto del sesso come variabile biologica nella ricerca preclinica [4].

Le fasi precoci della sperimentazione clinica dovrebbero essere impostate per raccogliere informazioni sulle differenze in termini di risposta e tossicità in uomini e donne. L’esclusione delle donne, soprattutto quelle in età fertile, da questi studi è spesso legata a motivi etici e di salvaguardia loro e dei potenziali nascituri. Si pone un dilemma etico complesso, superabile soltanto con una corretta informazione e discussione, in cui i rischi della partecipazione delle donne sono soppesati ai benefici di un’aumentata conoscenza su efficacia e sicurezza di trattamenti che verranno poi utilizzati anche nelle donne nella pratica clinica. In alcune situazioni sarà necessario condurre studi specifici in uomini e donne per pianificare al meglio gli studi clinici confermativi. Se si dimostra che la frequenza dell’effetto in studio è molto diversa tra uomini e donne servirà probabilmente una stima della numerosità campionaria diversa tra uomini e donne [5]. Se la manifestazione della malattia è diversa o lo sono gli effetti avversi di un trattamento, sarà necessario sviluppare strumenti ad hoc per raccogliere gli esiti in uomini e donne. Solo così sarà possibile definire al meglio il profilo-beneficio nelle due popolazioni e, quindi, fornire davvero le migliori prove scientifiche ai decisori. Si potrebbe pensare che questo approccio inevitabilmente porterà alla necessità di raddoppiare il numero dei partecipanti negli studi e, conseguentemente, i costi della ricerca. È una sfida per la metodologia della ricerca, che è chiamata a proporre soluzioni più efficienti per studiare le differenze di genere e, in generale, le persone nelle loro diversità. Non è un percorso semplice ed è particolarmente difficile identificare quelle aree dove le differenze hanno un significato clinico più rilevante e quindi è più urgente intervenire. Oltre alla documentazione delle differenze, è infatti fondamentale cercare di spiegare i motivi che le determinano. Possono essere motivi biologici dovuti alle tante differenze tra uomini e donne in anatomia, fisiologia, metabolismo, sviluppo delle patologie, ecc. Ma possono essere anche motivi legati alle abitudini di vita, all’interazione e accesso ai servizi sanitari e, quindi, probabilmente influenzate maggiormente dal genere che dal sesso biologico. Purtroppo, le analisi stratificate per genere sono molto rare, per la mancanza di una definizione condivisa e di una raccolta specifica di questa variabile negli studi clinici [6]. Infine, non dobbiamo sottovalutare i rischi che si rincorrano differenze fallaci, ad esempio per un’errata osservazione, e confondimenti dovuti ad altre variabili socio-culturali, pregiudizi o strumenti sviluppati da anni di medicina androcentrica [7].

Bibliografia
[1] Turner BE, Weeks BT, et al. Analysis of Female Enrollment and Participant Sex by Burden of Disease in US Clinical Trials Between 2000 and 2020. JAMA Netw Open 2021;4:e2113749.
[2] Brankovic M, Kardys I, Steyerberg EW, et al. Understanding of interaction (subgroup) analysis in clinical trials. Eur J Clin Invest 2019;49:e13145.
[3] Pinnow E, Sharma P, Parekh A, Gevorkian N, Uhl K. Increasing participation of women in early phase clinical trials approved by the Fda. Women Health Issues 2009;19:89-93.
[4] Miller LR, Marks C, Becker JB, et al. Considering sex as a biological variable in preclinical research. FASEB J 2017;31:29-34.
[5] Meessen JMTA & Garattini S. The role of sex in sample size determination. Medicine & Science Journal 2023;1(1):e202332.
[6] Clayton JA & Tannenbaum C. Reporting Sex, Gender, or Both in Clinical Research? JAMA 2016;316(18):1863–1864.
[7] Forward 2021 Genere https://forward.recentiprogressi.it/it/rivista/numero-23-genere/

Note dell’autrice: al fine di rendere più semplice la lettura di questo articolo, si è scelto di riferirsi a una categorizzazione binaria di sesso e genere, pur consapevoli che non rappresenti tutte le identità di genere.
Si ringraziano Cinzia Colombo e Silvio Garattini per gli utili suggerimenti.