Nell’Unione europea l’autorizzazione al commercio dei farmaci si basa sui risultati di studi clinici randomizzati presentati alle autorità regolatorie dalle aziende produttrici. Nella maggioranza dei casi, la procedura è centralizzata e passa attraverso l’Agenzia europea del farmaco (European medicines agency, Ema). Se da un lato gli studi clinici consentono di chiarire la dimensione dell’efficacia del farmaco, dall’altro non sono in grado di fornire prove definitive sulla sua sicurezza non avendo la potenza sufficiente a investigare eventi avversi rari. Questi ultimi, se sufficientemente gravi, possono modificare la decisione dei regolatori sul profilo rischio-beneficio. Proprio per tale ragione l’indagine sulla sicurezza dei farmaci deve proseguire anche dopo la loro approvazione.
Fino al 2005 l’approccio alla sicurezza post-marketing era in massima parte affidato al sistema di segnalazione spontanea. Successivamente, a questa “attesa passiva” il regolatore ha affiancato una iniziativa “proattiva” con l’introduzione di un piano di gestione del rischio che contiene una lista di azioni tese a identificare precocemente i rischi del farmaco e a limitarne l’impatto clinico [1]. Tra queste azioni sono spesso previsti specifici studi osservazionali con cui all’azienda produttrice viene richiesto di presentare attivamente prove sulla sicurezza: i quesiti si concentrano su potenziali eventi avversi rilevati nel corso del trial clinico o si focalizzano su sottopopolazioni escluse dagli studi stessi (per esempio, donne in gravidanza) oppure possono indagare il successo delle misure di minimizzazione dell’impatto clinico di rischi già noti.
La rete ENCePP e il codice di condotta
L’Ema ha risorse limitate per commissionare studi diretti che sono quindi ristretti ai quesiti che pongono a confronto prodotti diversi. Questa mission è stata rilanciata recentemente con l’infrastruttura Darwin (Data analysis and real world interrogation network) la quale però non partecipa all’attuazione dei piani di gestione del rischio. Non sfugge quindi la complessità insita in un’architettura del sistema in cui le evidenze sulla sicurezza di un farmaco vengono presentate dall’azienda stessa che lo commercia, la quale però si trova in una situazione di conflitto di interessi.
Il sistema aveva quindi bisogno di un contrappeso, che rinforzasse la capacità di condurre studi indipendenti e di qualità in Europa. L’intenzione era di indirizzare le aziende ad affidare la generazione delle evidenze richieste a centri di ricerca qualificati, disegnando strumenti che ne garantissero l’indipendenza.
Nel 2006, Ema ha contattato più di novanta istituzioni scientifiche europee identificate, tramite la International society for pharmacoepidemiology (Ispe) e le autorità regolatorie nazionali, che a distanza di un anno hanno dato origine alla rete European network of centres for pharmacoepidemiology and pharmacovigilance (ENCePP). ENCePP si basa sui principi di trasparenza, indipendenza scientifica e standard di qualità. Ha una struttura democratica, con uno steering group i cui membri eletti si riuniscono periodicamente insieme a rappresentanti dei regolatori. I gruppi di lavoro di ENCePP producono linee guida metodologiche che sostanziano gli standard di qualità [2].
Il codice di condotta fonda la sua efficacia su due meccanismi: l’esercizio della trasparenza e l’imposizione di confini precisi al ruolo dello sponsor.
Inoltre, ENCePP ha sviluppato un codice di condotta, alla sua quarta revisione con l’aggiornamento di pochi anni fa [3]. Il codice fonda la sua efficacia su due meccanismi: da un lato, l’esercizio della trasparenza, con l’obbligo di pubblicare su un registro online, gestito da Ema e pubblicamente accessibile, il protocollo dello studio prima del suo inizio e i risultati dopo la sua conclusione; dall’altro l’imposizione di confini precisi al ruolo dello sponsor, ai cui dipendenti è precluso il ruolo di principal investigator e di scientific advisor. L’indipendenza scientifica si sostanzia nel fatto che la responsabilità finale di ogni scelta rimane nelle mani del principal investigator.
Criticità e opportunità
L’applicazione del codice di condotta negli studi post-autorizzativi richiesti è raccomandato dalle linee guida di buone pratiche pubblicate dall’Ema [4]. Tuttavia queste linee guida non sono vincolanti: l’adesione al codice è una condizione che molti ricercatori impongono alle case farmaceutiche per impegnarsi negli studi, ma in questa negoziazione la posizione dei ricercatori rischia di rivelarsi debole. La ricerca è tanto più forte quanto più i ricercatori si sostengono a vicenda; a questo scopo molti centri di ricerca ENCePP formano consorzi per la conduzione di studi in aree specifiche: due importanti esempi sono l’associazione VAccine monitoring collaboration for Europe (www.vac4eu.org) e il consorzio Sigma (www.sigmaconsortium.eu).
Un supporto indispensabile viene però dalla più ampia comunità scientifica che – se consapevole e se valorizza le evidenze generate da studi aderenti al codice – rinforza nei fatti l’importanza della trasparenza e dell’indipendenza scientifica.
Bibliografia
[1] European commission. Implementing regulation (EU) No 520/2012 of 19 June 2012 on the performance of pharmacovigilance activities provided for in Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council and Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council. Disponibile a questo indirizzo: https://eur-lex.europa. eu/eli/reg_impl/2012/520/oj
[2] Kurz X, Perez-Gutthann S; ENCePP steering group. Strengthening standards, transparency, and collaboration to support medicine evaluation: ten years of the European network of centres for pharmacoepidemiology and pharmacovigilance (ENCePP). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27:245-52.
[3] Gini R, Fournie X, Dolk H, et al. The ENCePP code of conduct: a best practise for scienti_c independence and transparency in noninterventional postauthorisation studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2019;28:422-33.
[4] European medicines agency. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) – Module VIII – Post authorisation safety studies (Rev 3). 9 october 2017.
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