Come si può definire oggi la medicina di precisione?
Medicina di precisione è un temine coniato a seguito delle scoperte sul genoma e del fatto che i tumori possono essere dipendenti nella loro crescita da alterazioni molecolari (genomiche). La ovvia speranza è stata quella di migliorare i risultati della cura dei tumori costruendo farmaci con attività inibitoria su queste alterazioni e terapie più specifiche (precise), con un’alta probabilità di successo sul tumore e danni limitati per il corpo che lo ospita. Un bellissimo articolo che riassume questo concetto è stato recentemente pubblicato da Levi A. Garraway da cui l’immagine che riassume quello che potrebbe essere il processo dinamico di medicina di precisione nel rapporto tra medico, malato e malattia.
Come si evince dalla descrizione, il processo parte dalla condizione del malato e da poter disporre di un “pezzo” del suo tumore per stabilirne il profilo di alterazioni molecolari con la conseguente possibilità di proporre trattamenti specifici. In questo momento ci sono molti farmaci disponibili (alcuni già in commercio e moltissimi in sperimentazione) utilizzati con questi presupposti. Tuttavia, almeno nei tumori solidi, è ancora estremamente raro poter ottenere una guarigione della malattia solo con dei farmaci, perché le neoplasie sono eterogenee (cioè composte da popolazioni cellulari con caratteristiche diverse tra di loro) e anche per questo le cure si scontrano con il “dinamismo” delle cellule tumorali, capaci di trasformarsi e difendersi rendendosi resistenti. Quindi quando una cura non è più efficace sarà importante poter ripetere il processo e capire se le cellule che sono resistenti hanno caratteristiche diverse che non erano state identificate e se si possano utilizzare altri farmaci. Il processo è dinamico anche da parte dell’uomo per due principali motivi: a) la continua evoluzione della tecnologia di diagnostica molecolare e della ricerca di base che ci consente di avere informazioni sempre maggiori (e sempre più complesse) sulle caratteristiche dei tumori e, b) il progresso nella capacità di creare nuovi farmaci e quindi di nuove opportunità di cura.
Volendo descrivere l’innovazione della medicina di precisione e della medicina personalizzata, ritengo si debbano considerare anche altri concetti, molto più vicini al ruolo tradizionale del medico che è quello di stabilire la migliore strategia per curare un malato e non solo una malattia. Quando la malattia è giudicata, in prima battuta, non guaribile (come succede in circa il 50% dei tumori), si deve affrontare il problema della convivenza di una persona con le cure e con la malattia stessa, decidere priorità in relazione alla presentazione clinica e alle esigenze della persona e discutere le scelte terapeutiche anche in relazione all’opinione del malato e delle sue scelte di vita. Come si notava in precedenza, è molto raro che un tumore solido sia guarito da una terapia farmacologica, mentre è invece sempre più frequente modificare la prognosi di malattie giudicate inizialmente non guaribili e che invece in seguito lo diventino o che vengano comunque curate per molti anni, integrando diverse strategie di cura. Un esempio molto comune è la sempre maggior diffusione della chirurgia delle metastasi (epatiche, polmonari, cerebrali) o della radioterapia stereotassica, o di tecniche di radiologia interventistica per asportare o distruggere la malattia residua dopo un trattamento medico che abbia significativamente ridotto la quantità di tumore. Ritengo quindi che i concetti di “precisione” e personalizzazione implichino due aspetti fondamentali: la condivisione con i malati sia del concetto di strategia di cura della loro malattia in una logica dinamica (cioè con cambiamenti conseguenti all’esito dei singoli trattamenti), sia di quello di complessità del cancro, per giustificare e motivare la necessità di raccogliere informazioni tramite esami ripetuti, a volte anche invasivi.
Volendo descrivere l’innovazione della medicina di precisione e della medicina personalizzata, ritengo si debbano considerare anche altri concetti, molto più vicini al ruolo tradizionale del medico che è quello di stabilire la migliore strategia per curare un malato e non solo una malattia.
Volendo entrare maggiormente nel dettaglio? Sembra che lei attribuisca un’importanza decisiva al fattore tempo…
Certo, è sempre molto importante fare la cosa giusta al momento giusto! Quindi, se una neoplasia che si presentava inoperabile si riduce a tal punto da essere asportabile o irradiabile e non regredisce più, è forse meglio trattarla chirurgicamente che ripetere una biopsia e cercare nuovi f
armaci, oppure eseguire una biopsia (per avere il quadro biologico di quella malattia residua), ma poi trattarla con radioterapia. Precision medicine vuol dire fare la cura giusta sulla malattia che abbiamo in quel momento attiva, e sottolineo “in quel momento”. Inoltre dobbiamo anche tener conto del fatto che molte opzioni di cura sono ancora nell’ambito di sperimentazioni o che, per ragioni diverse, potrebbero non essere disponibili nel momento in cui lo vorremmo. Saper trovare soluzioni che ci diano la possibilità di “guadagnare tempo” per poter offrire tutte le opportunità ai malati, implica fare delle scelte che possono essere molto diverse da caso a caso, anche se si tratta della stessa malattia. Non saprei come chiamare questa strategia se non medicina personalizzata. Lo stesso discorso vale per quelle situazioni in cui è il malato a chiederci una pausa nelle cure, oppure quando decidiamo di non rischiare tossicità importanti piuttosto che renderci, invece, disponibili a una scelta più aggressiva: in tutti questi casi si tratta di personalizzazione delle cure. Bisogna sottolineare due principi importanti: a) si deve rispettare la persona con tutte le sue esigenze e incertezze (che sono anche le nostre) e aiutarla a sentirsi partecipe della decisione che la coinvolge; b) si deve essere onesti sul concetto di sperimentazione e quello di evidenza: le cure proposte devono essere confortate da evidenze scientifiche, oppure essere condotte dichiaratamente nell’ambito di studi clinici che rispettino tutti i criteri etici. È molto facile innamorarsi delle proprie idee, ma un buon medico e un buon ricercatore deve poterne dimostrare l’utilità.
Ma ha senso tutto questo, in un momento in cui ancora la disparità delle cure è una realtà?
Se per “tutto questo” s’intende che abbiamo grandi potenzialità e “per disparità delle cure” il fatto che non tutti le possono sfruttare, ritengo che sia problema fisiologico che non ha una soluzione universale: non conosco Paese al mondo in cui non ci sia questo problema, nonostante le diverse organizzazioni della sanità. In Italia ci lamentiamo molto delle difficoltà e limitazioni ma disponiamo di risorse invidiabili. Abbiamo il più alto numero di oncologi tra i Paesi europei, risorse diagnostiche in quantità (purtroppo spesso male utilizzate) e tutti i nuovi farmaci, anche i più costosi, sono rimborsati dal SSN. A fronte di questo, scontiamo una costitutiva difficoltà organizzativa: non riusciamo a darci un coordinamento trasversale per ottimizzare le risorse e ridurre gli sprechi. I dati dell’ultimo EUROCARE-5 mostrano che in Italia è aumentata la sopravvivenza per i malati di cancro, conformemente al resto d’Europa (fatta salva forse l’Inghilterra e l’Est), il che ci colloca nella media alta dei livelli di cura che sono completamente sostenuti dal SSN. Credo tuttavia che in un futuro non lontano ci saranno cambiamenti importanti tra cui un diverso modo di sviluppare i farmaci e più attenzione a stabilire il loro valore reale, non più solo come singole identità, ma proprio nella logica di contribuire ad una strategia terapeutica. Dovremmo riuscire a far capire alla gente che se è improbabile riuscire a guarire definitivamente la maggioranza delle persone che si presentano con una malattia avanzata, si stanno facendo però grandi progressi nell’offrire loro la possibilità di convivere con la malattia, conducendo una vita dignitosa e rimanendo socialmente attivi. Dobbiamo essere consapevoli che forse questo è considerato un lusso da qualcuno e che perseguire questa strada equivale a dover compiere delle scelte politiche nel momento in cui ci siano risorse economiche limitate da allocare. Da medico, ritengo che la mia priorità sia quella di curare al meglio i malati con tutte le risorse disponibili evitando terapie non efficaci.
Possibile puntare su trial appositi per una medicina così personalizzata?
Sicuramente sì. Gli studi di fase III possono darci dei segnali importanti sull’efficacia dei farmaci in una popolazione, ma non si conciliano con la precision medicine. Dobbiamo modifi care l’evidenza statistica su modelli che tengano in conto la selezione dei pazienti secondo le caratteristiche della loro malattia e valorizzino l’impatto della percentuale di lungo sopravviventi in base alle sequenze terapeutiche. Inoltre è diventato imperativo conoscere al meglio la malattia che stiamo trattando e, se non è possibile con ripetute biopsie delle lesioni, si troverà il modo con le nuove tecniche di “biopsia liquida”, cioè studiando i frammenti di DNA rilasciati nel sangue dalle cellule tumorali. Ci si attende grandi progressi da queste tecniche.
Che impatto potrà avere questa medicina personalizzata sulla professione dell’oncologo e, forse più, su quella del medico di medicina generale che deve gestire il ritorno a casa ed il convivere del malato oncologico con la propria malattia?
Il medico di medicina generale dovrà disporre, innanzitutto, su informazioni precise su cosa non fare: e questo non è difficile. Il medico di medicina generale ha un ruolo cruciale, a lui spetta forse il lavoro più difficile e deve poterlo far bene. Aggiornarlo sui principali meccanismi dei nuovi farmaci e sulla gestione degli eventi avversi sarà importante, soprattutto se si tratterà di un aggiornamento pratico, ma tanto quanto stabilire una relazione fiduciaria tra il MMG e l’oncologo, così da favorire l’interazione nel momento in cui insorgesse il problema. Per un malato di cancro oggi curarsi significa potersi porre degli obiettivi e non dover accettare una condanna: fare Natale insieme ai propri cari, e poi magari il secondo Natale, veder nascere la prima nipotina, decidere se fare un mutuo o comprare una macchina: insomma, gli obiettivi di cui si compone la vita quotidiana di ognuno. In questo, il ruolo del medico di medicina generale è fondamentale. Siamo tutti esposti al rischio: per cui sopravvivere da malati, al dunque, assomiglia molto al vivere, se si ha una buona qualità di vita. Con la coscienza che c’è un problema in più: sentirsi guariti o meno è anche una questione soggettiva. Se mi si chiede se una donna in remissione di malattia dopo un tumore al seno può sentirsi guarita, la risposta è sì, ma spesso lei non si sente così e se mi chiedete se quella donna è scientificamente guarita, la risposta è “non lo so”. Infatti, si tratta di una malattia che può recidivare anche dopo vent’anni, o può venire un secondo tumore, o un tumore dell’ovaio. Chiunque di noi viaggi molto in macchina o faccia certi sport non ha un problema molto diverso in termini di rischi, li accetta più volentieri perché li ha scelti o non ne ha coscienza. C’è un’unica malattia sicuramente mortale… si chiama vita.
Bibliografia
– Garraway LA. Genomics-driven oncology: framework for an emerging paradigm. J Clin Oncol. 2013;31:1806-14.
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