Rarità

Bruno Dallapiccola: malattie rare, tra criticità e prospettive
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Rosaria Vavassori: vivere con una malattia rara
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Francesco Ripa di Meana e Nello Martini: dalla necessità di fare rete all’incognita del concetto di farmaco orfano
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Bruno Dallapiccola: malattie rare, tra criticità e prospettive

Se da una parte le malattie rare si definiscono per la loro bassa frequenza, dall’altra il consistente numero complessivo di queste condizioni ne fa un problema sociale di notevole portata. Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù, è intervenuto nella sessione “rarità” che ha aperto i lavori del pomeriggio al convegno 4words 2019.

Sui criteri che definiscono le cifre – sia della frequenza che del numero di malattie rare – non c’è totale accordo: se da una parte per gli Stati Uniti esse colpiscono 1 persona su 1500, per il Giappone 1 su 2500 e per l’Europa 1 su 2000, dall’altra le 6-8000 condizioni rare classificate a livello mondiale includono i 350 tumori rari che non sono, al contrario, inclusi nella classificazione italiana. Complessivamente, i numeri di persone affette da patologie rare vanno dal milione o più dell’Italia ai 350 milioni a livello globale. Da qui, ribadisce Dallapiccola, la dimensione sociale del problema posto dalla rarità. Sulle caratteristiche proprie associate alle malattie rare esiste, diversamente da quanto accade per le cifre, un certo accordo, per cui si può affermare senza dubbio che le malattie rare sono nella maggior parte dei casi croniche, in numero elevato progressive/evolutive, nel 30 per cento sono letali e responsabili di un’attesa di vita inferiore ai 5 anni, che 60 su 100 di esse colpiscono bambini (pediatriche) e, infine, che nel 90 per cento dei casi si tratta di malattie incurabili e genetiche. E guardando alla genomica, quei 4-5 milioni di basi per cui differiscono le persone, quel 95 per cento di varianti funzionali e quell’85 per cento di varianti molto rare, oltre ai milioni di variazioni post-zigotiche che caratterizzano ciascuno di noi, danno ragione dell’affermazione secondo la quale “ogni persona è unica”, da cui, come ha dichiarato il professor Dallapiccola, si può concludere che di fatto “ognuno di noi è un malato raro”.

Passando alle cinque pietre angolari delle malattie rare (diagnosi, presa in carico, ricerca, formazione e informazione, empowerment), il direttore scientifico dell’Ospedale Bambino Gesù ha concentrato il suo intervento sulle due che rappresentano al contempo delle criticità e sulle quali è necessario mantenere l’attenzione e programmare gli investimenti: la diagnosi e la presa in carico. Nonostante il progredire delle tecniche diagnostiche, infatti, porre diagnosi di malattia rara continua a essere la nota dolente della “rarità” sia a livello nazionale che internazionale [1]. I dati sul ritardo diagnostico riportano una media di 7,6 anni negli Stati Uniti e di 5,6 in Gran Bretagna, quelli sugli errori parlano di un 40 per cento di pazienti con diagnosi iniziale sbagliata. In termini complessivi, secondo il National institute of health, il 6 per cento di pazienti rari rimane senza una diagnosi, ma fino al 40 per cento dei pazienti pediatrici. Le cause dell’estrema difficoltà di diagnosi stanno nell’aspecificità dei segni clinici, nella consistente variabilità interindividuale, nell’associazione casuale di due malattie rare e – per finire – nell’individuazione di sempre nuove malattie (solo al Bambino Gesù vengono scoperte 15-20 malattie rare nuove ogni anno). Visto però che, come si è detto, 9 malattie rare su 10 hanno una base genetica, è proprio sulla genetica che bisogna puntare per migliorare i tempi e la precisione della diagnosi. Basti pensare che grazie a quella che è stata definita senza mezzi termini la “rivoluzione genetica”, negli ultimi 20 anni circa, si sono ridotti di 250.000 volte costi e tempi dell’analisi genomica, analisi che oggi si può ottenere in 24 ore con una spesa di 300 euro. Ciò lo si deve alla disponibilità di tecniche di sequenziamento di seconda generazione (next generation sequencing). Quando non sono le tecnologie mirate a venirci incontro fornendo la diagnosi, si procede con l’analisi dell’esoma (la parte codificante del genoma) e, se ancora non sufficiente, con l’analisi della parte codificante e non del genoma. Si consideri che grazie alle analisi esomiche e genomiche si ottiene un significativo guadagno di diagnosi in circa il 30-50 per cento dei casi. Da tutto ciò, ha concluso Dallapiccola, risulta assolutamente auspicabile un cambiamento del sistema per i pazienti rari che bypassi completamente tutta la serie di esami che ancora oggi si fanno – e che risultano inutili ai fini diagnostici – e che dia invece priorità immediata all’analisi genomica.

Insieme alla diagnosi, anche la presa in carico dei pazienti con malattie rare si delinea come un ambito particolarmente critico perché molto complesso, date le caratteristiche stesse delle patologie coinvolte. Le terapie e i servizi di supporto per i pazienti rari vanno (e devono andare) ben al di là del farmaco tenendo conto, tra l’altro, che proprio quei servizi sono ovunque carenti e che quel farmaco, e quindi una cura, manca per il 95 per cento dei malati, nonostante il 70 per cento possa beneficiare di trattamenti variamente efficaci. La rete della presa in carico del paziente raro coinvolge i centri di esperienza/eccellenza per la cura delle malattie, il territorio, le associazioni dei pazienti, la rete regionale/nazionale e – di fondamentale importanza – gli European reference networks (Erns) che rappresentano la presa in carico europea per i malati rari. Questi mettono in rete i più importanti centri di eccellenza per le malattie rare, condividono un approccio multidisciplinare, armonizzano la presa in carico dei malati rari in Europa, favoriscono diagnosi accurate e l’implementazione di terapie innovative. Inoltre si occupano delle linee-guida cliniche, condividono e disseminano buone pratiche cliniche, promuovono l’assistenza transfrontaliera, oltre a identificare strategie per ottimizzare i costi, promuovere ricerche collaborative, implementare e condividere registri e, non da ultimo, promuovere l’empowerment e il coinvolgimento dei pazienti. L’Ern più piccola include 18 centri, quella più grande arriva a raccoglierne 73. Per quanto riguarda l’Italia, sono presenti sul territorio circa 200 centri e 24 reti per gruppi di malattie. I servizi di supporto che la rete di presa in carico deve poter fornire al paziente raro vanno dai farmaci convenzionali a quelli orfani, dal trapianto di organi alla chirurgia riparativa, dalla riabilitazione robotica alla logopedia, dalla terapia genica all’immunoterapia, e così via. Relativamente ai farmaci orfani, Dallapiccola si è soffermato sulla grande percentuale (40 per cento) destinata all’oncologia e sui costi straordinari che richiederebbero una contrattazione a livello europeo e non di singoli stati membri. Il prezzo di questi farmaci dovrebbe essere commisurato alla rarità: dovrebbe essere definito in base al costo sostenuto per la ricerca, lo sviluppo e la produzione; al valore del farmaco per il paziente e per la sua qualità di vita. Inoltre dovrebbe tenere conto del profitto, che dipende dalle dimensioni della popolazione dei pazienti, e che pertanto dovrebbe aumentare quando i pazienti sono pochi [2]. Considerando che le 350 malattie rare più comuni colpiscono l’80 per cento dei malati rari, va da sé che bisogna investire in queste malattie.

In conclusione, il professore Dallapiccola non ha potuto non menzionare un’area di ricerca decisiva per le malattie rare: la medicina di precisione. Grazie ai suoi stessi obiettivi (identificare un bersaglio – le mutazioni responsabili di una malattia –, il farmaco utile a bloccare tale mutazione e il trattamento e il monitoraggio del paziente) la medicina di precisione ha ottenuto in questo campo risultati straordinari. E ciò conferma l’assoluta necessità di continuare a investire fortemente nella ricerca, perché oltre a essere un imperativo etico e di equità sociale, è un diritto alla salute per il quale anche il non fare ricerca ha un costo, così come farla invece produce benefici perché contribuisce al progresso della ricerca medica, ha ricadute sulle malattie comuni e costituisce, la ricerca sulle malattie rare, un laboratorio per nuove politiche sulla salute [3].

A cura di Manuela Baroncini, Il Pensiero Scientifico Editore

Bibliografia
[1] The voice of 12,000 patients. Experiences and expectations of rare disease patients on diagnosis and care in Europe. A report based on the EurordisCare2 and EurordisCare3 Surveys, 2009.
[2] Luzzatto L, Hyry HI, Schieppati A, et al.; Second Workshop on Orphan Drugs participants. Outrageous prices of orphan drugs: a call for collaboration. Lancet 2018;392:791-4.
[3] Why research in rare diseases? Eurordis 2010.

Da leggere
La ricerca sui piccoli numeri. Intervista a Bruno Dallapiccola. Recenti Prog Med 2018;Suppl Forward9:S13-S14.

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Rosaria Vavassori: vivere con una malattia rara

Quando la malattia entra inaspettatamente e prepotentemente nella vita di una famiglia, travolgendola, si hanno poche opzioni a disposizione: o accettare gli eventi con una sorta di pacata rassegnazione o tentare di fare qualcosa, di combattere, per poter garantire al proprio figlio un futuro migliore. Con queste parole Rosaria Vavassori, ingegnere elettronico, coordinatrice del progetto Iahcrc-Cloud, data manager dello Iahcrc consortium, e ancor prima mamma di Alberto, affetto sin dalla nascita da una patologia rarissima, ha aperto la sua testimonianza raccontando come da una storia privata di grande dolore si possa giungere all’attivazione di un processo virtuoso, riuscendo a contribuire ai progressi della ricerca e al miglioramento delle pratiche cliniche.

“Alla nascita di Alberto nel 1993 si è subito compreso che qualcosa non andava”, spiega Vavassori, “ed è iniziato così il peregrinare da uno specialista all’altro, da un centro all’altro, cercando risposte che nessuno era in grado di dare, auspicando una diagnosi certa quando, invece, venivano proposte (a volte imposte) diagnosi sempre diverse e, purtroppo, non corrette. Avere la diagnosi corretta è fondamentale per non cadere nella disperazione, perché altrimenti non si hanno riferimenti, guide o orizzonti ai quali guardare”.

Solo dopo quattro lunghissimi anni e migliaia di chilometri percorsi in tutta Italia la malattia di Alberto ha finalmente un nome: si tratta di emiplegia alternante dell’infanzia, patologia neurologica grave e molto rara (1 persona colpita su 1 milione) che si manifesta nei primi 18 mesi di vita, persistendo nell’età adulta. La malattia, descritta per la prima volta da Verret and Steele nel 1971, è caratterizzata da episodi ricorrenti di emiplegia e da disturbi parossistici associati a epilessia, deficit persistente dello sviluppo e ritardo mentale. L’evoluzione dell’emiplegia alternante è disarmonica e molto diversificata, non ci sono farmaci per curarla, ma solo per trattarne alcuni sintomi e necessita di un approccio multidisciplinare integrato per la gestione della complessa quotidianità.

La mamma di Alberto si rende immediatamente conto che la patologia è praticamente sconosciuta: pochissimi gli articoli pubblicati sul tema, un paio di famiglie nel mondo (negli Stati Uniti e in Francia) raggiunte attraverso internet. Muove quindi i primi passi per la costruzione di una rete che da subito includa, oltre a pazienti e familiari, anche medici e ricercatori per creare una comunità di tutti gli interessati disponibili a collaborare per migliorare la qualità di vita di questi ragazzi. Le prime sette famiglie coinvolte nell’iniziativa creano l’Associazione italiana per la sindrome di emiplegia alternante (Aisea onlus) che ha, al suo interno, un comitato scientifico composto da clinici che conoscono la malattia. Vengono quindi costituiti il primo registro clinico e la prima biobanca per questa malattia rara perché, ovviamente, la prima necessità è quella di avere una base di dati sufficiente per poter avviare gli studi.

Questo iniziale “esperimento” di raccolta dati si estende poi a livello internazionale confluendo in due progetti finanziati dall’Unione europea che coinvolgono, oltre ai centri clinici e di ricerca, le stesse associazioni di pazienti nate nei diversi paesi. Nel 2012, il Consorzio genetico europeo e lo European network for research on alternating hemiplegia (Enrah) si uniscono ai centri di ricerca statunitensi della Duke university e dell’Utah university. Il dna e i dati clinici di 105 pazienti in Europa e negli Stati Uniti vengono inclusi nello studio; 35 di questi pazienti sono italiani provenienti dalla biobanca e del registro italiani. Lo studio, attraverso nuove tecniche di sequenziamento dell’esoma, porta all’identificazione di un gruppo di mutazioni del gene atp1a3 come causa genetica primaria della malattia. Dopo tale scoperta si sviluppa la comunità internazionale delle malattie del gene atp1a3 (Atp1a3 in Disease), con alcune sottoreti funzionali che collaborano per studi e progetti comuni. Si fa sempre più forte l’esigenza di creare un database comune per tutti i dati raccolti e generati da questi progetti; anche in questo caso, i pazienti sono i principali sostenitori.

Nasce quindi la piattaforma Iahcrc-cloud. Partner dell’iniziativa sono i centri di ricerca clinica e di base appartenenti al Consorzio internazionale di ricerca sull’emiplegia alternante (Iahcrc) e l’Alleanza internazionale per l’emiplegia alternante (Ahcia) che riunisce le associazioni di pazienti. La nuova piattaforma importa tutti i dati prodotti dalle ricerche dello Iahcrc e quelli raccolti grazie al progetto Observ-Ahc, uno studio attualmente in corso basato sull’osservazione dei pazienti, coordinato della clinica neurologica della Duke university. Il progetto prevede anche una videoteca accessibile in modo congiunto da parte dei pazienti, dei loro clinici di riferimento e da un gruppo di esperti internazionali in qualità di revisori, finalizzata alla classificazione degli episodi parossistici caratteristici delle malattie causate da mutazioni del gene atp1a3 e degli altri disturbi del movimento associati. Scopo finale dell’iniziativa è la creazione di un database mondiale utilizzabile nel medio e lungo termine per studi longitudinali di più ampia portata sulle malattie del gene atp1a3: storia naturale, trial clinici per nuovi composti candidati, qualità di vita. Tra gli sviluppi futuri della piattaforma, la possibilità che evolva in uno strumento aperto, adattabile per ogni altra malattia rara.

Il percorso che ha portato allo sviluppo della piattaforma costituisce una nuova tappa del cammino avviato nel 2012 ed è stato accompagnato, in Italia, da numerose iniziative parallele mirate al riconoscimento della sindrome dell’emiplegia alternante come malattia rara, con conseguente esenzione dal pagamento dei farmaci (riconoscimento ottenuto nel 2017), e all’ottenimento di una migliore assistenza sociosanitaria per tutti i pazienti. Si è giunti, inoltre, alla redazione del Libro bianco per l’emiplegia alternante, guida pratica per la conoscenza e la gestione della malattia, elaborato dai membri del comitato scientifico in collaborazione con le famiglie di Aisea, pubblicato anche in inglese e in spagnolo, e alla stesura di Linee guida per l’assistenza alle persone con AHC e ai loro familiari, scritte in modo congiunto dalle famiglie, dai medici e i ricercatori di Aisea, insieme agli esperti del Centro nazionale malattie rare dell’Istituto superiore di sanità. Il tutto in un’ottica di maggiore consapevolezza e di condivisione delle conoscenze acquisite.

Engagement, empowerment, cooperazione, resilienza: sono queste, infatti, le parole chiave che hanno guidato il lungo cammino di Rosaria Vavassori e di tutti coloro che, giorno dopo giorno, collaborano con lei per il raggiungimento di piccoli e grandi traguardi, nella speranza che la ricerca clinica possa offrire presto una cura efficace per l’emiplegia alternante e perché rarità non debba necessariamente essere sinonimo di solitudine e ineluttabilità.

A cura di Stefania Mengoni, Il Pensiero Scientifico Editore

Da leggere
– Alberto – Fotografia. In: Controvento – I malati rari raccontano solitudine e coraggio, di Mirella Taranto e Domenico Taruscio. Roma: Istituto superiore di sanità, 2011.
– Mitchell D, Geissler J, Parry-Jones A, et al. Biobanking from the patient perspective. Res Involv Engagem 2015;1:4.
– Heinzen EL, Swoboda KJ, Hitomi Y, et al. De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood. Nat Genet 2012;44:1030-34.

Da guardare
Il documentario Human Timebombs, di Agusta Fanney: www.humantimebombs.com

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