Priorità

Bishal Gyawali, Carl Heneghan, Tiziana Frittelli, Luciana Ballini

Bishal Gyawali: prioritizzazione in oncologia, globalizzare prima di andare sulla luna
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Carl Heneghan: abbiamo un problema con la qualità della ricerca
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Tiziana Frittelli e Luciana Ballini: saper riconoscere il valore della ricerca e la responsabilità della scelta
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Bishal Gyawali: prioritizzazione in oncologia, globalizzare prima di andare sulla luna

“Credo che, ogniqualvolta si parli di priorità, solo un approccio improntato al buon senso possa aiutarci ad affrontare e risolvere problemi, in ogni campo”. È andato subito al punto Bishal Gyawali e con queste parole ha aperto la giornata di 4words19 e la sessione dedicata al concetto di priorità in medicina. Tuttavia, questo è un assunto che troppo spesso viene ignorato e Gyawali, attingendo alla sua esperienza di oncologo ma anche, in quanto blogger, di comunicatore, ce lo dimostra snocciolando una serie di esempi di errata prioritizzazione in oncologia, nella ricerca e nell’informazione scientifica.

Il primo eclatante caso riguarda il “cancer moonshot project”, lanciato negli Stati Uniti nel 2016, e altre simili iniziative nate in paesi ad alto reddito a sostegno della ricerca oncologica. Gyawali ha sottolineato come tali programmi di ricerca siano incentrati su medicina di precisione, genetica clinica e altri filoni di indagine ad alto profilo tecnologico, pur non essendoci ancora alcuna evidenza che i risultati ottenuti in questi settori permettano di mantenere fede all’obiettivo primario dei progetti: salvare vite. Questa constatazione è tanto più sconcertante, secondo Gyawali, se si considera che esistono interventi essenziali usati per curare il cancro, come la chirurgia o la radioterapia, che sappiamo con certezza essere in grado di salvare vite e che tuttavia non sono ancora accessibili a gran parte della popolazione mondiale: almeno 5 miliardi di persone infatti non hanno accesso alla chirurgia oncologica di base [1]. “Non si sta parlando qui di un nuovo farmaco che può allungare la vita di un paio di mesi – aggiunge l’oncologo – stiamo parlando di chirurgia, qualcosa che può curare il cancro!”. E la situazione non è diversa per la radioterapia: più della metà dei pazienti che necessita di radioterapia in paesi con reddito medio-basso non ha accesso a questo trattamento e la proporzione sale al 90 per cento se ci si riferisce ai soli paesi con reddito basso [2]. Si chiede Gyawali: “Non dovrebbe essere questa la nostra priorità?”. Colpiscono poi i dati di una ricerca del Dirac (Directory of radiotherapy centres della international atomic energy agency) [3] che mostra come in Nigeria sia disponibile un solo macchinario per radioterapia per circa 46 milioni di persone, laddove negli Stati Uniti ce n’è uno per 1,28 milioni di cani e gatti: “Lo dico non perché io abbia qualcosa contro i cani – ha affermato Gyawali – ma a sostegno di tutte quelle persone e di quei pazienti oncologici che non hanno accesso alle strutture di base in grado di curare il cancro”.

Ma, avverte l’oncologo, non è solo nei paesi ad alto reddito che si sta perdendo la capacità di individuare le corrette priorità: ci sono ad esempio paesi a basso e medio reddito in cui si svolgono ricerche finalizzate a stabilire se l’uso di Watson for Oncology (un sistema di intelligenza artificiale non ancora validato nemmeno negli Stati Uniti e per il quale non è riconosciuto rimborso economico) possa migliorare la terapia del carcinoma della mammella [4]. Si tratta di interventi innovativi che esercitano grande attrazione ma non hanno alcuna prova di efficacia. “A livello globale, le politiche sanitarie per il controllo del cancro – ha affermato Gyawali – hanno più bisogno di buon senso che di intelligenza artificiale” [5].

Un altro esempio di mancata o errata prioritizzazione secondo l’oncologo del Brigham and women’s hospital è il caso del tumore avanzato della cervice uterina: secondo la World health organization, grazie alle ottime tecniche di screening e alle campagne di vaccinazione, è un tumore che è davvero possibile eliminare. Eppure, a giudicare dai dati mostrati da Gyawali, sono molti i paesi a basso e medio reddito in cui il tasso di mortalità per questo tumore è ancora elevato; tuttavia, anziché implementare le strategie che hanno già dimostrato di poterlo eliminare, si preferisce rendere economicamente più accessibile un farmaco come bevacizumab [6], che aumenta la sopravvivenza delle pazienti di due o tre mesi: “Questa è una priorità sbagliata – afferma Gyawali – perché se eliminiamo alla radice il tumore della cervice, non ci saranno pazienti con il tumore avanzato a cui somministrare bevacizumab. È l’approccio che definisco ‘groundshot’: migliorare e implementare le conoscenze che già abbiamo e che hanno dimostrato di funzionare ci permetterebbe di salvare molte più vite di quante ne salverebbe il moonshot, e a un costo decisamente inferiore” [7].

Gyawali passa quindi al vaglio i criteri di prioritizzazione applicati agli studi clinici e al processo di approvazione dei farmaci oncologici. Normalmente un paziente oncologico accetta di assumere un farmaco di cui si conoscono gli ingenti costi e gli importanti effetti collaterali perché si attende dei benefici in termini di sopravvivenza e/o di miglioramento della qualità della vita. Si sono ottenuti questi obiettivi? Dai dati dello studio di Davies et al. [8] si evince che dei 68 farmaci approvati dall’European medicines agency (Ema) nel quinquennio 2009-2013 solo una metà ha dimostrato, dopo una mediana di 5,4 anni di follow-up, di aver migliorato sopravvivenza o la qualità di vita. Gyawali confessa di essere rimasto scioccato nell’apprendere che la stessa Ema, in una lettera al direttore [8], afferma che non è grave se molti farmaci non riportano evidenze di miglioramento in uno di quei due obiettivi fintanto che si ottenga una riduzione della dimensione del tumore, la cosiddetta “progression free survival”. Gli oncologi definiscono la progression free survival “una misura secondaria”, quindi non un vero beneficio clinico ma un surrogato. Già Prasad et al. [9] si erano chiesti se tale end point surrogato potesse comunque implicare un miglioramento della sopravvivenza complessiva: se la dimensione del tumore diminuisce, il paziente vive più a lungo? Purtroppo, le prove dimostrano che la maggior parte delle terapie che riducono solo le dimensioni del tumore aumentando la progression free survival non migliorano la overall survival né la qualità di vita [10]. Ancora una volta, secondo l’oncologo, si dà priorità a misure che non producono benefici effettivi per il paziente e questo vale anche per la tossicità. “Ma come facciamo – si chiede Gyawali – a dire se la tossicità è accettabile o no? Chi può decidere se la sofferenza del paziente è accettabile? Come può stabilirlo l’Ema o il medico o il ricercatore o l’industria farmaceutica? Solo il paziente può dirlo! Provate a dire a un paziente in preda a nausea e vomito che quelle manifestazioni di tossicità sono accettabili e vi darà un pugno sul naso!”. Gli stessi aggettivi usati per definire la tossicità nelle sperimentazioni controllate randomizzate sui farmaci oncologici sono sempre intesi a minimizzarne l’impatto: gli eventi avversi vengono spesso definiti accettabili, gestibili, fattibili, tollerabili, sicuri [11]. Negli studi presi in esame, Gyawali ha rintracciato paradossalmente più eventi avversi nel braccio sperimentale che in quello di controllo e addirittura il 66 per cento di eventi fatali, ossia casi di morte: ma se la tossicità fosse stata “gestibile” non ci sarebbero state morti…

Anche la ricerca non sfugge alla cattiva prioritizzazione. Ha senso effettuare un numero esorbitante di metanalisi (ben 11) per valutare solo tre trial sugli inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare, una classe di farmaci oncologici per il trattamento del tumore a cellule renali post-chirurgico? [12] Perché si realizzano costosissime sperimentazioni controllate randomizzate di fase III anche quando la fase II non si è dimostrata positiva? [13] Se si considera che sono necessari fondi per portare avanti queste ricerche – è la riflessione di Gyawali – ci si può rendere conto che siamo di fronte a uno spreco di risorse umane e finanziarie che avremmo potuto impiegare per affrontare questioni di maggiore priorità nell’interesse reale dei pazienti.

E quali priorità seguono i media a cui è affidata la divulgazione delle conoscenze scientifiche? Nel giugno del 2018 la BBC titola: “’Remarkable’ therapy beats terminal breast cancer” [14]. Come impatto mediatico questa notizia ha un valore elevatissimo. Ma se andiamo a vedere lo studio a cui si riferisce ci accorgiamo che si tratta di dati relativi a un unico paziente: è solo un case report [15].

“New drug ‘wakes up’ immune system to fight one of deadliest cancers”: questo titolo invece, che è Gyawaly trae dal quotidiano inglese The Guardian [16], fa riferimento al tumore del pancreas, effettivamente uno dei più fatali, e al farmaco IMM-101, definito innovativo e pionieristico, privo di effetti collaterali e in grado di allungare la vita delle persone [17]. Ma l’oncologo nepalese ancora una volta ci mostra cosa si nasconde dietro il sensazionalismo di queste parole: se un farmaco non ha effetti collaterali non ha effetti affatto e inoltre, a ben leggere l’articolo, il beneficio, in termini di sopravvivenza complessiva, non è significativo…

Ancora una volta, ha concluso Gyawali, se non si assume un approccio di buon senso, ogni innovazione può risultare vana.

A cura di Silvana Guida, Il Pensiero Scientifico Editore

Bibliografia
[1] Sullivan R, Alatise OI, Anderson BO et al. Global cancer surgery: delivering safe, affordable, and timely cancer surgery. Lancet Oncol 2015;16:1193-224.
[2] Zubizarreta EH, Fidarova E, Healy B, Rosenblatt E. Need for radiotherapy in low and middle income countries – the silent crisis continues. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2015;27:107-14.
[3] Do US dogs have better access to radiotherapy than Nigerian people? BBC News, 12 ottobre 2017.
[4] Somashekhar SP, Sepúlveda MJ, Puglielli S et al. Watson for Oncology and breast cancer treatment recommendations: agreement with an expert multidisciplinary tumor board. Ann Oncol 2018;29:418-23.
[5] Gyawali B. Does global oncology need artificial intelligence? Lancet 2018; 19:599-600.
[6] Gyawali B, Iddawela M. Bevacizumab in advanced cervical cancer: issues and challenges for low- and middle-income countries. J Glob Oncol 2016;3:93-97.
[7] Gyawali B, Sullivan R, Booth CM. Cancer groundshot: going global before going to the moon. Lancet Oncol 2018;19:288-90.
[8] Davis C, Naci H, Gurpinar E et al. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017; 359: j4530. La lettera dell’Ema a The BMJ: https://www.bmj.com/content/359/bmj.j4530/rapid-responses.
[9] Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A. The strength of association between surrogate end points and survival in oncology: a systematic review of trial-level meta-analyses. JAMA Intern Med 2015;175:1389-98.
[10] Hwang TJ, Gyawali B. Association between progression-free survival and patients’ quality of life in cancer clinical trials. Int J Cancer 2019;144:1746-51.
[11] Gyawali B, Shimokata T, Honda K, Ando Y. Reporting harms more transparently in trials of cancer drugs. BMJ 2018;363:k4383.
[12] Gyawali B. Meta-analyses and RCTs in oncology—what is the right balance? Lancet Oncol 2018;19: 1565-6.
[13] Gyawali B, Addeo A. Negative phase 3 randomized controlled trials: why cancer drugs fail the last barrier? Int J Cancer 2018;143:2079-81.
[14] Gallagher J. ‘Remarkable’ therapy beats terminal breast cancer. BBC News, 4 giugno 2018.
[15] Zacharakis N, Harshini C, Black M et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nature Medicine 2018; 24:724-30.
[16] Boseley S. New drug ‘wakes up’ immune system to fight one of deadliest cancers. The Guardian, 6 settembre 2016.
[17] Dalgleish AG, Stebbing J, Adamson DJ et al. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2016;115:789-96.

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Carl Heneghan: abbiamo un problema con la qualità della ricerca

“Sono venticinque anni che ‒ assieme a tanti colleghi che come me si occupano di evidence-based medicine ‒ mi dedico all’attività di ‘aggiustare la ricerca’, cioè al tentativo di risolvere i problemi relativi all’evidenza nella ricerca”: si è presentato così Carl Heneghan durante la terza riunione annuale 4words ‒ Le parole dell’innovazione in sanità. Heneghan, direttore del Centre for evidence-based medicine del Nuffield department of primary care health sciences dell’University of Oxford, ha puntato il dito contro l’enorme quantità di difetti e problemi che girano attorno alla produzione di evidenza scientifica: ricerca di bassa qualità, omissioni e/o manipolazioni dei dati, conflitti di interessi, disinteresse per le priorità dei pazienti e tanti altri.

“Ma il pubblico è sempre più consapevole di questi problemi, dei difetti strutturali nella ricerca clinica che incredibilmente il mondo della sanità sembra tollerare come se niente fosse. È una novità importante, come è importante sottolineare che da decenni c’è chi analizza e prova a risolvere questi problemi. Nel 1994 Doug Altman pubblicava uno storico editoriale su The BMJ [1] in cui affermava: abbiamo bisogno di meno ricerca, di una ricerca di migliore qualità e di una ricerca fatta per le giuste ragioni. Negli ultimi decenni invece abbiamo assistito letteralmente a un’esplosione della ricerca scientifica: ogni anno ormai vengono pubblicati più di 30.000 trial randomizzati, più di 300.000 studi osservazionali”, ha fatto notare Heneghan. Eppure, incredibilmente, questa montagna di ricerca partorisce un topolino di effetti: si stima che su 31.694 trial randomizzati in un anno solo 792 abbiano un impatto effettivo sulla pratica clinica quotidiana. “Sono pochi in percentuale, certo, ma si tratta comunque di due trial al giorno, sembra un dato molto promettente. Il problema è che non funziona affatto così. La stragrande maggioranza dei trial clinici non evidenzia alcun beneficio clinico. E anche se si registra un beneficio per i pazienti, è lieve se non addirittura trascurabile. Questo tasso di successo medio – se vogliamo chiamarlo così – dei nuovi trattamenti è costante da circa mezzo secolo”.

Ma perché così poca ricerca arriva con effettivo successo alla pratica clinica quotidiana (e ci sarebbe da discutere su quella che ci arriva senza apportare reali benefici)? Le ragioni sono molteplici. Ha spiegato ancora Heneghan: “Un primo problema è l’invisibilità dei dati: sembra assurdo, ma circa il 60 per cento dei dati raccolti nei trial non è pubblicato e quindi non è a disposizione degli addetti ai lavori per ulteriori valutazioni. È come un iceberg: la massa di ghiaccio che è sotto il livello del mare è più grande, ma non possiamo vederla né usarla per prendere le nostre decisioni di pratica clinica. Conduciamo trial per evidenziare modeste differenze, spendiamo grandi quantità di denaro per escludere il bias, ma al tempo stesso permettiamo che quel bias torni indietro come un’onda attraverso la pubblicazione e il reporting selettivo dei dati! Ma non c’è solo questo, purtroppo: con i miei colleghi abbiamo identificato una ventina di problemi potenziali che possono minare la credibilità di un trial clinico: bias di pubblicazione o di reporting, ricerca di scarsa qualità o falsa, autorialità fantasma, conflitti di interessi finanziari o di altra natura, costi senza controllo dei nuovi farmaci, scarso monitoraggio o mancato reporting degli effetti avversi, ritiro ritardato dei farmaci pericolosi, mancanza di decisioni condivise e di una strategia comune, assenza di validazione esterna dei trial, inefficienze degli enti regolatori, comportamenti criminali e frodi, volume di evidenza troppo vasto per essere gestibile, linee guida cliniche minate da gravi difetti strutturali, medicalizzazione, costi proibitivi dei trial clinici, interruzioni anticipate dei trial per evidente beneficio” [2].

Un capitolo a parte merita la prepotente ascesa degli endpoint surrogati: succede infatti, sempre più spesso, che le conclusioni di un trial clinico siano imperniate su aspetti in partenza ritenuti non essenziali, nello sforzo di evidenziare “il buono che c’è” nel costoso studio appena concluso, nascondendo i risultati deludenti. “È quello che chiamiamo lo ‘switch’ degli outcome. Si stima che il 31 per cento dei trial presenti discrepanze tra gli outcome primari specificati nel disegno dello studio e quelli riportati nella pubblicazione, mentre nel 13 per cento dei trial pubblicati si inseriscono outcome ai quali nel disegno dello studio non si era proprio fatto cenno. Con il gruppo COMPare [3] abbiamo preso in esame tutti i trial clinici pubblicati dalle cinque riviste top del settore medico (The BMJ, Annals of Internal Medicine, JAMA, The Lancet, New England Journal of Medicine) nell’arco di sei settimane in cerca di ‘switch’ degli outcome. Dei 67 trial presi in esame solo 9 sono risultati corretti da questo punto di vista, mentre abbiamo registrato 354 outcome che misteriosamente non venivano riportati e 357 nuovi outcome che misteriosamente venivano fuori. Per ogni caso abbiamo scritto una lettera alla direzione delle riviste, ottenendo però risposte automatiche o molto vaghe (o ridicole), oppure richiami ad una presunta riservatezza dei dati”, ha spiegato Heneghan. “È poi perlomeno curioso che i trial sponsorizzati da aziende che mettono a confronto farmaci nel 97 per cento dei casi riportino un vantaggio del farmaco prodotto dall’azienda sponsor. Inoltre i costi elevatissimi dei trial impediscono di fatto, o comunque limitano fortemente, la possibilità di replicare i trial”.

Per fornire una guida che possa arginare i problemi di cui sopra, Heneghan e il suo gruppo hanno pubblicato nel 2017 [4] un vero e proprio manifesto dell’evidence-based medicine, articolato in nove punti.

1. Espandere il ruolo di pazienti, professionisti sanitari e policy maker nella ricerca.
2. Aumentare l’utilizzo sistematico delle evidenze disponibili.
3. Rendere i risultati della ricerca rilevanti, replicabili e accessibili agli utilizzatori finali.
4. Ridurre le pratiche di ricerca discutibili, i bias e i conflitti di interesse.
5. Garantire una regolamentazione di farmaci e dispositivi rigorosa, trasparente e indipendente.
6. Produrre linee guida per la pratica clinica più facilmente implementabili.
7. Supportare l’innovazione, il miglioramento di qualità e sicurezza dell’assistenza, attraverso un maggiore utilizzo dei real world data.
8. Formare all’evidence-based healthcare i professionisti sanitari, i policy maker e i cittadini al fine di compiere scelte informate.
9. Incoraggiare le generazioni future di evidence-based medicine leader.

A cura di David Frati, Il Pensiero Scientifico Editore

Bibliografia
[1] Altman D. The scandal of poor medical research. BMJ 1994;308:283
[2] Heneghan C, Goldacre B, Mahtani KR. Why clinical trial outcomes fail to translate into benefits for patients. Trials 2017;18:122
[3] COMPare-trials.org
[4] Heneghan C, Mahtani KR, Goldacre B et al. Evidence based medicine manifesto for better healthcare. BMJ 2017;357:j2973.

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Saper riconoscere il valore della ricerca e la responsabilità della scelta

“Priorità” è stata la parola chiave scelta per aprire la terza edizione di 4words, che ha avuto al centro gli interventi di Bishal Gyawali, medico oncologo presso il Brigham and women hospital di Boston, e Carl Henegan, epidemiologo clinico tra i maggiori esperti di evidence-based medicine. “Ciò che emerge da questa sessione è la necessità di parlare di priorità diseguali, secondo i punti di vista molto diversi di pazienti, famiglie, industrie del farmaco, e del problema della tossicità finanziaria in oncologia”, ha commentato Tiziana Frittelli, direttore generale del Policlinico di Tor Vergata e chairperson della sessione. La tossicità finanziaria, ha proseguito, ci costringe a ragionare intorno al discorso dell’innovazione e della ricerca che deve fare i conti con la sostenibilità economica delle famiglie e del sistema. È, quindi, una difficile ricerca di equilibrio tra sostenibilità, innovazione, studio e tutela del paziente. “Chiuderei la sessione dicendo che un buon medico deve saper calcolare il valore dell’informazione, ma dobbiamo batterci perché questa sia completa così che aumenti il valore della ricerca”.

Luciana Ballini, responsabile del programma regionale Hta dell’Emilia-Romagna, dopo aver ascoltato gli interventi di Gyawali e Henegan ha scelto di soffermarsi su tre aspetti della prioritizzazione riferendosi all’ambito delle tecnologie sanitarie. I processi di determinazioni delle priorità si svolgono sulla base di criteri trasparenti all’interno di una comunità di riferimento a cui spetta il compito sia di valutare efficacia e sicurezza della tecnologia sia di informare lo sviluppo di studi clinici registrativi di fase III per la produzione di dati affidabili. Innanzitutto, Ballini ha affermato l’opportunità di un processo di valutazione più inclusivo che tenga conto anche degli interessi delle diverse figure coinvolte. Seconda considerazione è la scarsa capacità di essere proattivi. “Siamo sempre più bravi nel mettere in fila le priorità sulla base delle proposte che arrivano dall’esterno, ma siamo decisamente scarsi nello sviluppare una committenza e nell’assumerci la responsabilità di decidere cosa è necessario”, ha commentato Ballini auspicando un ruolo maggiore dei decisori nell’orientare i processi di sviluppo dell’innovazione. “Dovremmo muoverci su entrambi i livelli e risparmiare parte dell’energia che investiamo nel respingere le tecnologie inutili proposte per incentivare quello di cui i sistemi sanitari e i pazienti hanno prioritariamente bisogno”. Terzo e ultimo aspetto riguarda l’approccio decisionale adottato: “Mi chiedo – conclude – se siamo onesti nel parlare di prioritarizzazione tenuto conto che ciò che viene fatto è discernere tra la tecnologia che ha valore e quella che non ne ha, e non stilare una lista sulla base di cosa è più o meno urgente oggi. In questo modo non stiamo prioritarizzando, stiamo scegliendo di escludere una tecnologia perché riteniamo non sia utile e non risponda ai nostri bisogni, senza però metterla in fondo alla lista per quando avremo tempo e per quando avremo soldi. Ogni comunità di riferimento dovrebbe dire non solo cosa succede a quelli che passano l’esame della priorità, ma anche a quelli che non lo passano”.

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