Roberto F. Labianca: medicina di precisione – sì, ma con cautela
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Vinay Prasad: l’illusione della precisione
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Roberto F. Labianca: medicina di precisione – sì, ma con cautela
“Quando parliamo di medicina di precisione, diciamo qualcosa di ovvio. Chi parlerebbe mai di medicina approssimativa o di chirurgia maldestra? Tutti noi vogliamo una medicina precisa, che vada verso un obiettivo nell’interesse del paziente”. È iniziato con queste parole il primo intervento del convegno “4words: le parole dell’innovazione in sanità” nell’ambito della medicina di precisione, tenuto da Roberto F. Labianca, direttore del Dipartimento interaziendale oncologico della Provincia di Bergamo. Ma che cos’è la medicina di precisione? Dove si applica? Quali sono i risultati? Quali sono le aree di ricerca? E qual è la fattibilità, la trasferibilità, la sostenibilità di questo approccio?
Per rispondere a queste domande, Labianca è partito da una serie di definizioni del termine medicina di precisione. “Mi piace molto quella dei Nih (National institutes of health), che parla di un approccio emergente, in fase di sviluppo, che tiene conto degli elementi di variabilità a livello genetico, ambientale e degli stili di vita. Un punto di vista opposto rispetto al concetto per cui “tutto va bene per tutti”, che è quello su cui si sono sviluppate la medicina e l’oncologia. Si era giunti all’idea, tuttora valida, che per ottenere un risultato bisognava fare dei trial clinici su larga scala, in grado di far emergere le differenze, mentre oggi l’obiettivo è quello di individuare la terapia migliore per il singolo paziente”. Un approccio che attualmente si basa soprattutto sulla farmacogenomica, lo studio delle caratteristiche genetiche in grado di influenzare la risposta di un paziente a farmaci specifici, e sulla possibilità di integrare questi aspetti nell’individuazione del trattamento migliore per il paziente. “Per quanto seduttiva”, ha sottolineato Labianca, “questa è una strategia che bisogna saper governare. Parliamo di aspetti per cui negli ultimi anni si sono prese posizioni importanti a un livello politico planetario, quello della presidenza degli Stati Uniti d’America. È un concetto che è uscito dai laboratori e dalle corsie ed è arrivato ai massimi livelli decisionali del nostro pianeta”.
Labianca ha poi presentato una serie di esempi relativi al carcinoma della mammella e ai tumori del colon retto. “Una presentazione fatta dal collega Giuseppe Curigliano dell’IEO (Istituto Europeo di Oncologia) rende l’idea di come il tumore della mammella diventerà una malattia rara. All’interno di questa patologia ci saranno molte variabili che guideranno trattamenti mirati per gruppi sempre più piccoli di pazienti. Oggi invece ci basiamo essenzialmente sui recettori ormonali e sulla determinazione dell’her2” (figura 1). Una tendenza questa che ha già determinato un’accelerazione dei meccanismi di approvazione dei farmaci, basati su casistiche sempre più ridotte (fase 1 e fase 2). “La rapidità di approvazione è un valore perché ci permette di ampliare le opzioni terapeutiche. Ma bisogna chiedersi: gli effetti si manterranno nel tempo? Questo risultato verrà poi confermato? Non sarebbero necessari degli studi confermatori su casistiche più ampie (fase tre e altro)? Sono domande che penso possano essere oggetto di discussione”.
Labianca è poi passato a parlare in modo specifico del tumore del colon. “Dal punto di vista dell’oncologia di precisione questo tumore viaggia più lentamente rispetto ad altre neoplasie. Ma accanto al medico, e prima del medico, c’è il paziente, che può essere a conoscenza della possibilità di individuare eventuali alterazioni genetiche in grado di guidare il trattamento”. Labianca ha quindi descritto il caso di un paziente operato in modo radicale che, di fronte a un innalzamento del CEA, decide di fare una biopsia liquida in un laboratorio privato dalla quale emergono due alterazioni: espressione del c-myc ed espressione dell’erb2. “Cosa dovrebbe fare un oncologo che si trova di fronte un paziente consapevole dei rischi a cui è esposto e della possibilità di aggredire un’eventuale recidiva con una terapia mirata? La risposta, nella pratica clinica, non c’è. Tuttavia, mentre noi ragioniamo il paziente è lì con il suo problema e pone a noi delle domande”.
Labianca ha quindi sottolineato che, per quanto riguarda il tumore del colon retto, questo approccio si trova ancora in una fase di ricerca clinica. “Ci stiamo muovendo verso metodiche nuove. Ad esempio i cosiddetti studi basket, dove si parte da una mutazione e si studia un farmaco per i tumori che presentano una certa quota di pazienti con quella mutazione. Si passa dal concetto di terapia di uno specifico tumore a quello di terapia del paziente con una certa mutazione, un concetto nuovo”. L’oncologo è poi passato a descrivere i cosiddetti umbrella trial, dove si vanno a studiare molteplici farmaci per un singolo tumore con un tipo di mutazione, e gli adaptive trial, nei quali l’interazione tra il target e la patologia di base si modifica nel corso del tempo. “Oggi anche il clinico deve conoscere questo tipo di definizioni perché gli studi a cui potrebbe partecipare sono più complessi di quelli tradizionali”.
Descrivendo la situazione negli altri paesi, Labianca ha quindi parlato di quelle istituzioni, come la Mayo Clinic, che promuovono l’approccio della medicina di precisione. «Devo dire che tanto più un’istituzione è spostata dal pubblico al privato tanto più questo approccio viene offerto, spesso per attirare i pazienti. Anche nella mia regione ci sono esempi che vanno guardati con attenzione». Invece, soffermandosi sull’atteggiamento degli oncologi nei confronti della medicina di precisione: “Devo dire, facendo un po’ di autocritica, che anche noi siamo un po’ troppo entusiasti riguardo a questi aspetti. Io sono molto d’accordo, in linea globale, con quello che fa l’Aiom (Associazione italiana di oncologia medica), attivissima in questi anni. Alcune volte però la comunicazione rivolta al paziente mi sembra un po’ troppo entusiasta. Capisco che si debba usare un linguaggio di stimolazione e di incoraggiamento, ma il paragone tra oncologia di precisione e gran premio di motociclismo mi sembra inadeguato. Penso, ed è una cosa che dico dall’interno, che bisogna essere cauti, anche nelle terminologie che si usano. E la stessa cosa vale anche per la nostra società europea, l’Esmo (European society for medical oncology). È vero che negli ultimi anni abbiamo assistito a dei grandi cambiamenti, vediamo vivere pazienti che una volta morivano, dopo anni, potenzialmente guariti. Tuttavia, un po’ di cautela è assolutamente doverosa”.
Labianca ha quindi ricordato il lancio della Precision Medicine Initiative dell’allora presidente degli Stati Uniti Barack Obama (figura 2): “Mi piace molto il suo modo di esprimersi, un modo visionario. Anche se tutti sappiamo quante belle cose abbia detto e quante sia poi riuscito a realizzare. Ma in poche righe si parla delle malattie sociali più importanti, cancro e diabete, e di una comunità a cui tutti possiamo accedere. C’è una visione davvero molto alta”. E in seguito, riferendosi al nuovo presidente degli Stati Uniti Donald Trump: “Cosa sarà del futuro? Non lo so. Spero che Trump abbia delle giuste illuminazioni. Ognuno ha il suo punto di vista, ma bisogna rendersi conto che queste cose arrivano ai livelli decisionali più alti”. Citando William Osler, Labianca ha infine concluso sostenendo che in medicina la variabilità e l’individualizzazione sono molto importanti. “Non è solo questione di scienza ma di arte medica, di rapporto medico paziente. Si tratta di guardare al paziente come a un’entità a sé. E non solo per quanto riguarda le mutazioni, ma da un punto di vista globale. Credo sia l’impegno di tutti noi medici”.
Report a cura di Fabio Ambrosino, Il Pensiero Scientifico Editore
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Vinay Prasad: l’illusione della precisione
La medicina di precisione in generale e l’oncologia di precisione in 
particolare rappresentano forse soltanto una magnifica illusione. Per sostenere la sua tesi “forte” e abbastanza controcorrente ‒ dopo averla già esposta in un editoriale pubblicato recentemente dalla rivista Nature [1] ‒ Vinay Prasad, oncoematologo
al Knight Cancer Institute e professore all’Oregon Health and Sciences University, parte da una serie di domande che pone all’uditorio, ma innanzitutto a se stesso. Che cos’è l’Oncologia di precisione? Cosa significa questa espressione? Quali sono gli equivoci e gli errori che si sono sedimentati attorno a questo concetto? Perché non ha funzionato? Perché non funzionerà? In che modo va analizzata, nella speranza che ci sia comunque qualcosa da salvare in questo approccio terapeutico? E perché non è stata analizzata nel modo corretto, finora? (figura 1).
Sin dall’alba dei tempi i medici quando prescrivono una terapia a una persona si informano su quella persona, esiste da sempre una personalizzazione delle cure, almeno come obiettivo, come approccio filosofico, suggerisce Prasad, quindi in realtà il concetto di Medicina di precisione non è affatto nuovo: “È l’oncologia di precisione a essere una novità, qualcosa a cui circa vent’anni fa non avremmo nemmeno pensato. Tutto è partito con un paper pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2001 [2]: fino a quel momento le terapie oncologiche erano terapie citotossiche, qui per la prima volta si presentava un’opzione terapeutica che aveva come target una specifica mutazione di uno specifico tumore. Per molti questa è stata l’alba di una nuova era, quella di una oncologia di precisione, appunto. Ma a ben vedere la differenza con l’era precedente per molti aspetti non è così marcata: invece che attaccare la replicazione del dna si attacca una singola mutazione, ma in fondo viene sempre usato lo stesso farmaco per tutti i pazienti con quella condizione. Qualche anno dopo i concetti di medicina e oncologia di precisione hanno cominciato a essere affinati. L’approccio che è gradualmente emerso è quello di una terapia oncologica guidata dai biomarker, di una caccia alla mutazione: se il paziente ha quella specifica mutazione allora lo tratteremo con il farmaco adatto. Ma è ancora un approccio non così diverso dalla Medicina tradizionale, viene fatto lo stesso da molto tempo in Cardiologia, per esempio: la differenza è che la specificità di un paziente eleggibile al trattamento viene verificata con un ecocardiogramma e non con un’analisi molecolare, ma tutto qui”.
Come definire insomma l’oncologia di precisione? Interessante notare come la definizione cambia con il tempo: prendendo in esame cinquanta articoli scientifici che si sono occupati dell’argomento in tre distinti momenti (2005-2010, 2013 e 2016), si osserva come nella prima fase l’espressione “oncologia di precisione” venisse utilizzata in sostanza come un sinonimo di Target therapy, mentre nel 2013 la maggior parte la intendeva come “utilizzo dei biomarker per delineare sottogruppi di pazienti” e infine nel 2016 la stragrande maggioranza degli addetti ai lavori intende per Oncologia di precisione l’utilizzo di next generation sequencing del genoma per identificare mutazioni che siano potenziali target terapeutici. “Forse la vera ragione per cui il dibattito sull’Oncologia di precisione è così vivo è che non sappiamo con precisione di cosa stiamo parlando” (figura 2).
Definizioni e dibattiti a parte, questo approccio terapeutico sta funzionando? Spiega Prasad: «È un concetto seducente, ma come tutte le idee seducenti e persino entusiasmanti in Medicina, dobbiamo stare molto attenti a distinguere le evidenze a supporto di una tesi dal nostro desiderio che questa tesi sia confermata. Tra tutti i pazienti oncologici, solo il 6% riceve davvero una terapia personalizzata, cioè viene abbinato a un farmaco mirato alla sua condizione molecolare”.
E con quali risultati? “Se analizziamo il guadagno in progression free survival (Pfs) e overall survival (Os) ottenuto tra 2002 e 2014 con l’impiego dei 71 farmaci approvati dalla Fda per il trattamento di tumori solidi refrattari, avanzati o metastatici vediamo che è di poco superiore ai due mesi. E se valutiamo l’impiego off label degli stessi farmaci il dato è ancora più basso: come definire questi risultati se non con il termine fallimento?”. Eppure la percezione tra gli addetti ai lavori e nel pubblico è molto diversa. Dipende dalla metodologia con cui vengono analizzati i risultati delle diverse opzioni terapeutiche, secondo l’ematologo statunitense: “Come dovremmo giudicare i farmaci dell’Oncologia di precisione? Come abbiamo giudicato i farmaci per decenni: randomizzando i pazienti a un percorso di Oncologia di precisione o a un percorso terapeutico tradizionale, seguendoli con un follow-up e verificando gli outcome clinici e la sopravvivenza nel tempo, tutto qua. È il disegno del recente trial Shiva, per esempio, un trial che infatti si è rivelato negativo”.
Report a cura di David Frati, Il Pensiero Scientifico Editore
Bibliografia
[1] Prasad V. Perspective: the precision-oncology illusion. Nature 2016; 537: S63. doi:10.1038/537S63a.
[2] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
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