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    L’impegno dell’industria

15 giugno 2018

L’impegno dell’industria

Malattie rare: le ragioni dell’impegno delle imprese
Un obiettivo comune da raggiungere insiemeIntervista a Massimo Visentin
Quando un bisogno terapeutico diventa un’opportunitàIntervista a Valentino Confalone
Le cure per i malati rari, dal “volume” al “valore”Lara Pippo, Laura Crippa

Malattie rare: le ragioni dell’impegno delle imprese

“Quando, molti anni fa, ho iniziato a lavorare come genetista, la domanda era: perché studiare una malattia che riguarda così poche persone? Negli ultimi anni, invece, l’industria farmaceutica è diventata molto interessata alle patologie rare come strategia per la scoperta di nuove terapie”.

Il ricordo di Eileen Shore, ricercatrice della University of Pennsylvania, apre un interessante articolo su The Scientist [1] che fa il punto sulle prospettive per le industrie – promettenti – e per i sistemi sanitari – non prive di insidie. L’Orphan drug act statunitense del 1983 è il punto di svolta: prima di allora, solo dieci medicinali erano stati approvati mentre successivamente sono diventati 450 per 688 indicazioni di malattie orfane di trattamento. Investire in questa direzione è un’ottima notizia per molti pazienti, ma può esserlo anche per le industrie: tra il 2000 e il 2012, le aziende che si sono concentrate in questo ambito hanno avuto profitti più alti del 9,6 per cento rispetto a chi ha continuato a lavorare nei settori tradizionali [2].

Un’analisi di Kaiser Permanente ha evidenziato come sia possibile per le industrie sfruttare a proprio vantaggio alcune norme della legge [3], per esempio con quella che viene chiamata la salami slicing: distinguere la patologia a più alta prevalenza in una serie di patologie ancora meno diff use, richiedendo l’approvazione per queste indicazioni [4]. Altro punto importante è il relativo minor costo delle sperimentazioni, spesso condotte su un numero molto ridotto di pazienti: uno studio di Pfizer e Thomson Reuters ha confermato che alla minore durata si associa una più alta probabilità di autorizzazione regolatoria [5]. Quello delle malattie rare potrebbe dunque essere il terreno dove verificare la plausibilità della convergenza tra sviluppo industriale (a vantaggio delle imprese) e progresso (a beneficio dei cittadini, specie dei meno fortunati). Per la delicatezza della posta in gioco è importante siano definite e rispettate regole capaci di dare ragionevoli certezze alle industrie ma anche ai sistemi sanitari. Per approfondire le diverse questioni sul tappeto abbiamo chiesto ad alcune aziende presenti nel gruppo di lavoro di Forward di illustrare sinteticamente le proprie strategie e aspettative.

Bibliografia

[1] Kwon D. How orphan drugs became a highly profitable industry. The Scientists, 1 maggio 2018.
[2] Hughes DA, Poletti-Hughes J. Profitability and market value of orphan drug companies: a retrospective, propensity-matched casecontrol study. PLoS One 2016;11:e0164681.
[3] Tribble SJ, Lupkin S. Drugmakers manipulate orphan drug rules to create prized monopolies. Kaiser Health News, 17 gennaio 2017.
[4] Kesselheim AS, Treasure CL, Joff e S. Biomarker defined subsets of common diseases: policy and economic implications of orphan drug coverage. PLoS Med 2017;14:e1002190.
[5] Meekings KN, Williams CS, Arrowsmith JE. Orphan drug development: an economically viable strategy for biopharma R&D. Drug Discov Today 2012;17:660-4.

maggio 2017


Un obiettivo comune da raggiungere insieme

In un contesto di dialogo aperto e trasparenza per dare risposte concrete ai bisogni di salute

Intervista a Massimo Visentin, presidente e amministratore delegato Pfizer Italia

A cosa dobbiamo l’attenzione delle industrie per le malattie rare?
Molte malattie restano ancora “rare”, ma cresce il numero di diagnosi, grazie anche a una maggiore copertura dello screening neonatale e sono lontani i tempi in cui non esisteva alcun farmaco per curarle. A tal proposito, ci piace porre in evidenza che il 22 marzo scorso un ragazzo affetto da Duchenne ha ricevuto per la prima volta l’infusione di mini-distrofina attraverso la terapia genica in uno studio di fase 1b in corso negli Stati Uniti. La maggiore attenzione e la crescita degli investimenti sono dovuti principalmente a due fattori: l’accelerazione nel campo della terapia genica, e quindi della medicina personalizzata; e la grande sinergia che si è venuta a creare tra medici, pazienti e imprese, con un processo di formazione e scambio di conoscenze che non ha precedenti in medicina. Pfizer, in realtà, è impegnata da quasi trent’anni nel campo delle malattie rare e da circa tre anni ha implementato una unità di ricerca completamente dedicata. Circa un anno fa, l’azienda ha investito più di 100 milioni di dollari per ampliare, negli Usa, una unità di terapia genica, acquisita da un’azienda specializzata nel settore (Bamboo Therapeutics), con lo scopo di mettere a disposizione dei pazienti queste terapie innovative, potenzialmente risolutive e tecnologicamente avanzate. Non da ultimo, ha avviato una collaborazione di sviluppo con Spark Therapeutics che ha ottenuto la breakthrough therapy designation dall’Fda per una terapia genica per l’emofilia B. Ad oggi, Pfizer Rare Disease ha più di 20 molecole in sviluppo preclinico e clinico e l’interesse è rivolto essenzialmente al paziente, messo “non al centro” bensì “al primo posto”, fin dal primo momento dello sviluppo del farmaco.

L’approvazione di farmaci per malattie rare merita di essere “regolata” da norme più flessibili che vadano incontro a bisogni di cura inevasi?
Per Pfizer innovare significa anche questo: continuare a investire nella ricerca per accelerare lo sviluppo e l’accesso a farmaci innovativi e generare speranze di cura. Nella maggior parte dei casi si tratta di alti investimenti in terapie altamente innovative, sempre più personalizzate, che consentiranno di migliorare la cura di molte patologie, ma anche di ridurre sia i costi diretti di cura sia quelli indiretti associati alla gestione della malattia da parte dei pazienti e soprattutto delle famiglie che in molti casi si fanno carico di tutto. Tuttavia, in Italia sono presenti numerose criticità riguardanti l’accesso all’innovazione, soprattutto se si confronta la situazione con altri paesi europei: ritardi nei tempi di accesso; vincoli imposti a livello nazionale e regionale, una minore spesa per i farmaci innovativi. Sarebbe quindi auspicabile un intervento da parte delle istituzioni per ridurre queste criticità e favorire una via d’accesso preferenziale che garantisca opportunità di cura per patologie che non hanno ancora risposte. Per essere innovativi bisogna, quindi, combinare scienza pioneristica e profonda comprensione di come funzionano le malattie rare al fine di generare un significativo impatto dove esistono reali unmet medical need. Perciò al fine di proseguire su questa strada è fondamentale la collaborazione con le istituzioni in un’ottica di sistema.

Sfidare il vecchio modello di sviluppo di terapie mettendo in piedi una collaborazione con ogni “interlocutore innovatore”.

Su quali basi dovrebbe essere impostato un rapporto tra aziende e associazioni di pazienti nel rispetto dei reciproci ruoli?
Negli ultimi anni i pazienti vengono chiamati in maniera strutturata a esprimere il loro parere sul disegno del protocollo e sugli endpoint degli studi di fase 2 e 3, e vengono coinvolti nella elaborazione dei consensi informati per la partecipazione ai trial clinici. Questo processo rende i pazienti parte integrante del cosiddetto “de-risk early stage of research” permettendo di condurre studi clinici più adeguati e “tagliati” sul paziente, favorendo la conoscenza della patologia in maniera più specifica e approfondita e quindi l’avvicinamento dei pazienti alle nuove terapie. Due esempi concreti nel 2017 sono stati l’organizzazione: di incontri strutturati con i patients advocacy groups nell’ambito del Parent Project per la distrofia di Duchenne e di Becker, per confrontarsi sul disegno e il consenso informato relativo a uno studio di fase 2 sulla terapia genica; e di un meeting con bambini e adolescenti per elaborare e revisionare i consensi informati di una serie di studi. I ragazzi hanno rilasciato dei modelli di consenso informato che al momento vengono utilizzati in tutti i trial clinici e che prevedono una sperimentazione in questa fascia di età. In sintesi, Pfizer Rare Disease ha intrapreso la strada di sfidare il vecchio modello di sviluppo di terapie mettendo in piedi una collaborazione con ogni “interlocutore innovatore” a partire dai ricercatori per arrivare al mondo accademico, alle istituzioni e, soprattutto, al paziente. Nel rispetto dei reciproci ruoli, in un contesto di dialogo aperto e trasparenza, collaborando tutti insieme per la sostenibilità del sistema e con un obiettivo comune: dare risposte concrete ai bisogni di salute.

maggio 2017


Quando un bisogno terapeutico diventa un’opportunità

Dalle alleanze dell’industria con gli enti di ricerca all’innovazione tecnologica per le malattie rare

Intervista a Valentino Confalone, general manager Gilead Italia

Cosa induce una azienda del farmaco a lavorare nell’ambito delle malattie rare?
Dalla sua fondazione, oltre trent’anni fa, Gilead si è posta come obiettivo quello di trasformare e semplificare, in tutto il mondo, la cura delle persone che soffrono di patologie molto gravi. Tra queste prendono posto le malattie rare, la cui gravità dipende anche dal fatto di non essere considerate alla pari delle altre malattie come emergenza sanitaria, quando in realtà interessano complessivamente un numero rilevante di persone: in Italia le persone affette da una malattia rara sono circa 2 milioni secondo la rete Orphanet [1]. Il bisogno terapeutico per queste patologie è sempre attuale dal momento che i farmaci orfani in commercio sono ancora pochi rispetto alla reale domanda. Questo favorisce le opportunità e l’impegno di aziende farmaceutiche come la nostra. Negli Stati Uniti, i farmaci orfani hanno rappresentato, tra il 2011 e il 2015, il 42 per cento dei nuovi farmaci resi disponibili per i pazienti, quota raddoppiata rispetto al 21 per cento del periodo 1996-2000 [2].

Quali le principali sfide e quali i principali ostacoli per rispondere al bisogno terapeutico delle malattie rare?
Spesso la ricerca e lo sviluppo di un farmaco per il trattamento di una patologia rara incontrano alcuni ostacoli. La ricerca sulle patologie rare si contraddistingue, infatti, per lo scarso numero di pazienti affetti dalla malattia bersaglio. Questo richiede la promozione di studi collaborativi, spesso internazionali, e disegni alternativi di sperimentazione clinica. I tempi e le probabilità di fallimento della ricerca di base e clinica aumentano a causa del carattere clinico delle malattie rare, spesso eterogenee, multi-sistemiche e con una storia diagnostico-clinica in molti casi poco nota. Nonostante ciò, chi investe nello studio delle malattie rare, sia esso un ente pubblico o un’azienda farmaceutica, sa che si possono ottenere conoscenze aggiuntive per la comprensione dei meccanismi biologici alla base di patologie comuni.

Che cosa rende possibile investire nei farmaci orfani che hanno tempi per lo sviluppo molto lunghi e un rischio di fallimento alto?
Quando consideriamo la ricerca sulle malattie rare e applichiamo un’analisi costi-benefici, diventa chiaro che i benefici di questo tipo di ricerca superano di gran lunga i costi. Negli ultimi anni è, infatti, cambiato il modo in cui si genera innovazione: si è passati da un modello chiuso, in cui ogni azienda o ente sviluppava in autonomia il proprio percorso di ricerca, a un vero e proprio network che vede la collaborazione in partnership delle aziende farmaceutiche con enti di ricerca pubblici o privati, in primis università, Irccs e spin off universitari. Quest’esigenza è dovuta al fatto che oggi è l’innovazione biotecnologica a generare le migliori speranze per il trattamento delle malattie rare che per la maggior parte hanno un’origine genetica. Proprio in quest’ottica, Gilead ha individuato nell’area oncoematologica un bisogno medico insoddisfatto e si è posta in prima linea nello sviluppo di terapie antitumorali innovative, che stanno portando nuove speranze ai pazienti con forme aggressive di tumori ematologici. Riteniamo infatti che la terapia cellulare personalizzata abbia il potenziale per rappresentare un’autentica svolta nel trattamento di molti tipi di cancro.

Quando consideriamo la ricerca sulle malattie rare e applichiamo un’analisi costi-benefici, diventa chiaro che i benefici di questo tipo di ricerca superano di gran lunga i costi

Lavorare nell’ambito delle malattie rare espone le aziende a dover proporre costi molto alti per le terapie. Come governare il rischio di danno di immagine?
A fronte di un notevole investimento economico nel processo ricerca & sviluppo, si stima che i farmaci orfani contribuiranno per il 32 per cento della crescita attesa a valore, su scala globale, dei farmaci etici nel 2022 [3]. Questo è dovuto al fatto che il processo di sviluppo e produzione di farmaci così innovativi, da un punto di vista tecnologico, ricade sul prezzo finale delle terapie. Non dimentichiamo, però, che si tratta di pazienti con nessuna o poche opzioni di trattamento disponibili come nel caso i pazienti recidivati o refrattari che soffrono di forme aggressive di linfomi non Hodgkin a grandi cellule B. La prognosi per questi pazienti è molto scarsa, con una sopravvivenza mediana di soli sei mesi [4]. È in quest’ottica che dovranno essere effettuate le opportune valutazioni da parte dell’Agenzia europea per i medicinali e delle singole agenzie di ciascun paese membro. Abbiamo trasformato la vita di milioni di persone che vivono con l’hiv e abbiamo guarito oltre un milione e mezzo di persone affette da epatite C; allo stesso modo, riteniamo di avere le risorse e l’esperienza per accelerare rapidamente la ricerca sulla terapia cellulare e per promuovere un’innovazione scientifica e medica continua.

L’innovazione dipende dalla capacità di fare network.

Che tipo di collaborazioni si mettono in atto tra industria ed enti di ricerca pubblica? E con le associazioni pazienti?
Come accennato in precedenza, sempre più l’innovazione dipende dalla capacità di fare network. Gilead si contraddistingue per un programma unico nel suo genere, dedicato a incoraggiare e promuovere lo sviluppo e la diffusione di nuove idee volte a migliorare l’outcome e la qualità di vita dei pazienti negli ambiti dell’infettivologia e dell’oncoematologia. Questi progetti innovativi sono rivolti a ricercatori di istituzioni, associazioni e fondazioni di ricerca pubbliche e private. Anche per il 2018 abbiamo pubblicato dei bandi (www.itfellowshipprogram.it, www.communityaward.it e www.digitalhealthprogram.it) che mettono a disposizione oltre un milione di euro per finanziare i progetti ritenuti come più meritevoli dalle commissioni giudicatrici formate da esperti indipendenti. Uno stanziamento che si aggiunge agli oltre sette milioni e mezzo di euro assegnati negli anni precedenti che hanno consentito la realizzazione di più di 300 progetti proposti da 260 tra ricercatori e associazioni.

Bibliografia

[1] www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare
[2] QuintilesIMS. Lifetime trends in biopharmaceutical innovation recent evidence and implications, January 2017.
[3] EvaluatePharma®. World Preview 2017, Outlook to 2022. 10th Edition, June 2017.
[4] Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international Scholar-1 study. Blood 2017;130:1800-8.

maggio 2017


Le cure per i malati rari, dal “volume” al “valore”

Un esempio di best practice anche per le malattie dai grandi numeri con problematiche comuni

Lara Pippo, Head of Market Access CSL Behring Biotherapies for Life™, e Laura Crippa Head of Access and External Aff airs Shire Italia

Con il nuovo millennio si è assistito a una costante crescita dell’impegno delle aziende farmaceutiche nell’ambito della ricerca e degli investimenti per la cura delle malattie rare. In Europa questo è avvenuto grazie alla volontà della politica di garantire i principi e i valori generali di universalità, accesso equo a cure di buona qualità e solidarietà [1], e anche grazie all’introduzione di leggi di incentivazione economica sui farmaci orfani, come per esempio l’approvazione accelerata e l’estensione della copertura brevettuale. La sfida rimane comunque rischiosa e incerta per tutti gli attori, sia pubblici che privati, coinvolti nella lunga filiera che va dalla ricerca al paziente.

Dall’implementazione nel 2000 del Regolamento europeo sui farmaci orfani che definisce una procedura centralizzata per la designazione di farmaco orfano e stabilisce incentivi per le aziende produttrici, più di 1950 farmaci hanno ottenuto la designazione orfana, ma soltanto 142 sono stati autorizzati all’immissione in commercio dall’Ema, l’Agenzia europea per i medicinali [2]. In Italia, alla fine del 2016, erano 71 i farmaci orfani autorizzati e nove i farmaci orphan-like e quelli approvati secondo i criteri Orphanet [3].

L’accesso alla terapia farmacologica, anche se autorizzata dall’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), ad oggi non è affatto scontato né omogeneo sul territorio nazionale, spesso a causa di politiche di contenimento dei costi da parte delle strutture ospedaliere e della difficoltà di inclusione nei prontuari regionali e locali. Il tempo che decorre dalla diagnosi alla effettiva erogazione del farmaco può essere di molti mesi, anche di un anno. Le difficoltà sono spesso riconducibili alla mancanza di fondi a livello della singola struttura sanitaria e dall’impossibilità di pianificare questi costi al momento della stesura dei budget. A causa dell’origine genetica della gran parte di queste patologie non è infatti sempre facile predire il volume della domanda, cioè l’incidenza dei casi e la concentrazione di malati in alcune zone geografi che.

Uno dei punti discussi è l’alto costo dei farmaci per le malattie rare che è indirettamente proporzionale alla prevalenza della malattia: più piccoli sono i numeri, più alto è il costo. In realtà, contrariamente a quanto si potrebbe pensare, la spesa sostenuta dal sistema sanitario per un paziente con malattia rara è economicamente ed eticamente sostenibile. Secondo il rapporto Osmed 2016 i farmaci orfani rappresentano il 6,1 per cento della spesa farmaceutica complessiva e secondo il primo rapporto dell’Osservatorio farmaci orfani la spesa sostenuta complessivamente dal nostro servizio sanitario per i malati rari esenti è di circa 1,35 miliardi di euro, pari a 1,2 per cento della spesa pubblica totale, con una spesa pro capite annua di circa 4200-5000 euro che è pari a quella di un paziente con due malattie croniche.

Ci sono diversi aspetti su cui dobbiamo continuare a lavorare e migliorare per garantire la sostenibilità del sistema.

  • Gli anni 2016 e 2017 hanno segnato dei decisivi passi in avanti per la diagnosi precoce di 40 malattie rare, prima con l’approvazione della legge 167/16 “Disposizioni in materia di accertamenti diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie” e, successivamente, con l’introduzione degli screening neonatali nei nuovi Livelli essenziali di assistenza (Lea). L’aggiornamento dell’elenco delle malattie rare sulla base delle nuove possibilità di diagnosi deve rimanere un obiettivo primario al fine di consentire l’accesso precoce alle terapie disponibili che, in molti casi, risultano vitali per preservare la qualità di vita dei pazienti.
  • Ai farmaci orfani dovrebbe essere garantito il riconoscimento dell’innovatività di livello “massimo” o “importante”. Nei criteri stabiliti dall’Ema per la loro designazione sono insiti i principi di innovatività di un farmaco pubblicati dall’Aifa: l’assenza di alternative terapeutiche (bisogno terapeutico) e il riconoscimento del valore terapeutico aggiuntivo nel trattamento di una patologia grave, riconosciuto a fronte di esiti clinicamente rilevanti (qualità delle prove).
  • Secondo i dati del triennio 2014-2016 tra l’autorizzazione dell’Ema e la determina di prezzo e rimborso dell’Aifa passano dodici mesi (valore mediano). Per accelerare i tempi andrebbero utilizzati al meglio gli strumenti legislativi già disponibili, quali la legge 648/1996 per il contenimento della spesa farmaceutica, il decreto ministeriale per l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati, la procedura “100 giorni” e il fondo Aifa del 5 per cento per l’impiego, a carico del sistema sanitario, di farmaci orfani per il trattamento di malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di cura.
  • La raccolta di dati è un processo chiave per la gestione e la cura di queste patologie. Tuttavia, ancora oggi i registri di patologia sono troppo frammentati e la raccolta avviene in maniera poco coordinata tra i diversi attori coinvolti. È necessaria una armonizzazione delle fonti, basata su una partnership tra i vari attori coinvolti, sia pubblici sia privati, una centralizzazione della raccolta dati e una elaborazione dei dati stessi fatta con competenze specifiche per trasformarli in evidenze usufruibili.
  • Il Piano nazionale malattie rare, la produzione di linee guida basate sulle evidenze, la costruzione di percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali ad hoc, la revisione dei Lea e della lista delle malattie in essi inserite, le reti di assistenza domiciliare integrata sono un punto di partenza, frutto di una crescente consapevolezza che fare meglio e di più si può, anche a vantaggio del cittadino e non solo del malato. Il processo però deve essere continuo e in costante aggiornamento, sotto la responsabilità di fi gure che agiscono con un preciso mandato da parte delle istituzioni sociosanitarie.
  • Non da ultimo, è importante facilitare e sostenere i programmi di formazione qualificata per le associazioni dei pazienti e i caregiver ai fi ni di una loro partecipazione attiva nella ricerca, nello sviluppo e nel monitoraggio dei farmaci, stesura di linee guida e dei percorsi assistenziali, nel percorso decisionale che li riguarda in prima persona.

Essenzialmente il miglioramento del sistema salute passa dalla difesa di chi ha più bisogno.

La presa in carico della malattia rara, dalla diagnosi all’accessibilità del farmaco, è una grande sfida che – se ben affrontata – può essere presa come esempio di best practice anche per le malattie con un bacino di utenti molto ampio che presentano problematiche comuni. Ragionare in termini di numeri tenendo separato il mondo delle malattie rare da quello delle malattie più diffuse è svantaggioso. Essenzialmente il miglioramento del sistema salute passa dalla difesa di chi ha più bisogno: una volontà concreta di risolvere i problemi dei malati rari può aiutare a migliorare il sistema salute, anche quello dei grandi numeri, regolando la messa fuoco non più sul “volume” ma sul “valore”.

Bibliografia

[1] Council recommendation of 8 June 2009 on an action in the field of rare diseases. Official Journal of the European Union 2009;151:7-10.
[2] Annual report on the use of the special contribution for orphan medicinal products – 2017. European medicines agency, 15 marzo 2018.
[3] Osservatorio nazionale sull’impiego dei medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto nazionale 2016. Roma: Agenzia italiana del farmaco, 2017.

maggio 2017

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