• Background Image

    I percorsi clinici

15 giugno 2018

I percorsi clinici

Il percorso del paziente con malattia raraFabio Ambrosino
Percorsi diagnostico terapeutico-assistenziali, cronicità e raritàIntervista a Nello Martini
Si possono fare linee guida sulle malattie rare? Sì, con GradeSilvia Minozzi e Graziella Filippini

Il percorso del paziente con malattia rara

Il modello della Regione Lazio dall’ipotesi diagnostica alla assistenza globale

Fabio Ambrosino, giornalista scientifico

Le tappe del Pdta
Dal momento in cui il medico di medicina generale formula un’ipotesi diagnostica di malattia rara inclusa nel Dpcm 12/01/2017, il paziente entra in un percorso diagnostico-terapeutico assistenziale (Pdta) definito (nell’infografica, gli snodi colorati in verde) per la sua patologia specifica. A partire dall’indicazione dei centri di riferimento dove effettuare gli accertamenti diagnostici, questo accompagna il soggetto fino alla scelta dei trattamenti e alla pianificazione degli interventi di assistenza.

 

Pallore, affanno, ittero. La madre di Samuel, 5 mesi, sa bene cosa quei sintomi possono significare. Lei stessa, come diversi altri membri della sua famiglia, soffre di una rara forma di anemia congenita – la sferocitosi ereditaria – causata da un difetto a livello della membrana dei globuli rossi. Decide quindi di rivolgersi al pediatra di famiglia, l’unico nel piccolo paese in provincia di Latina dove vivono, il quale conferma il sospetto diagnostico e prescrive al piccolo ulteriori accertamenti. Da quel momento Samuel diventa un bambino potenzialmente affetto da una malattia rara. La sua storia, quindi, permette di capire quali sono i percorsi diagnostico-terapeutici e assistenziali (Pdta) previsti dal sistema sanitario della Regione Lazio per questa categoria di pazienti.

A partire dal 2002, infatti, la giunta regionale del Lazio ha progressivamente recepito le indicazioni ministeriali in merito all’istituzione di una rete nazionale delle malattie rare, tra cui quelle relative alla creazione, attuata nel 2008, di un registro dedicato: il Sistema informativo malattie rare Lazio (Si-MaRaL) [1]. Dal 2013 al 2015, poi, la regione ha effettuato una riorganizzazione dell’assetto assistenziale basata sul lavoro di un gruppo di operatori delle strutture del sistema sanitario regionale e di rappresentanti delle associazioni di pazienti. Questo ha individuato un centro di coordinamento regionale, stilato l’elenco degli istituti specializzati per il trattamento delle singole patologie (elenco che è stato recentemente aggiornato) [2] e individuato un elenco di 18 gruppi di patologie, per le quali si è poi provveduto a definire Pdta specifici.

“Se c’è un sospetto diagnostico di una malattia rara inserita nell’allegato 7 del Dpcm 12/01/2017 [3] – spiega Simonetta Barbacci, funzionaria dell’Area programmazione della rete ospedaliera e risk management della Regione Lazio –, il medico di famiglia o lo specialista deve indirizzare la persona al Centro regionale di riferimento della rete malattie rare riconosciuto dalla Regione Lazio per la specifica malattia rara”.

Per i pazienti come Samuel, per i quali c’è un sospetto di anemia ereditaria, la prima struttura indicata è l’Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma, dove la madre lo porta per eseguire gli accertamenti necessari a confermare o rifiutare la diagnosi: emocromo, parametri di emolisi, striscio di sangue periferico e altri. Esami questi che, essendoci un sospetto diagnostico di malattia rara, vengono eseguiti in regime di totale esenzione dal ticket. “Nel caso di possibile patologia rara di origine ereditaria, poi, anche gli esami genetici dei famigliari possono essere eseguiti gratuitamente”, aggiunge Barbacci.

I test a cui viene sottoposto Samuel, purtroppo, risultano positivi. La diagnosi è quindi confermata: sferocitosi ereditaria. Il medico specialista, come vuole la prassi, rilascia un certificato di malattia rara, di durata illimitata e validità nazionale. In quel momento il suo caso viene inserito nel sistema SiMaRaL, attraverso una scheda che riporta le informazioni riguardanti la diagnosi (momento di esordio di segni e sintomi, data e modalità), il piano assistenziale individuale (prescrizioni di farmaci, interventi riabilitativi, trattamenti chirurgici ed eventuali richieste di ausili e protesi) e i cosiddetti bilanci di salute, con le relative indicazioni su data e setting delle visite di follow up.

Questo sistema, che utilizza il programma informatizzato del Centro nazionale malattie rare dell’Istituto superiore di sanità (vedi articolo di Domenica Taruscio), permette di avere una fotografia della situazione a livello regionale e di individuare, di conseguenza, eventuali aree critiche. Per esempio, dal rapporto 2015 [4] era emerso un gap tra il numero di schede chiuse con la motivazione “trasferimento” e le corrispondenti aperte nei centri di arrivo, a indicare, specie nella transizione dall’età pediatrica a quella adulta, un possibile problema di continuità terapeutica. Una situazione, questa, alla quale si sta tentando di porre rimedio, nell’ambito di alcune patologie specifiche (ad esempio, quelle emorragiche congenite), con l’implementazione di un modello organizzativo di rete clinica hub e spoke.

“Da un punto di vista assistenziale – sottolinea Barbacci – il centro hub e i presidi spoke possono garantire la stessa complessità di prestazioni, con il valore aggiunto che il centro svolge anche attività di coordinamento della rete e di formazione per i servizi territoriali e i medici di famiglia. Le strutture presenti sul territorio svolgono invece le funzioni assistenziali meno complesse, sia di inquadramento diagnostico sia di trattamento, le quali possono essere così erogate vicino alla residenza del paziente”.

Samuel, quindi, verrà seguito principalmente dai centri presenti nella sua provincia di residenza, i quali lo seguiranno in tutto il percorso terapeutico. Dopo aver ricevuto la diagnosi, infatti, al piccolo viene prescritta una somministrazione periodica di acido folico e vitamina B12. Terapia per la quale, trattandosi questi di farmaci di classe A, ha diritto all’esenzione. Lo stesso vale, per tutti i pazienti affetti da malattie rare, per i medicinali di classe H e per quelli innovativi o sottoposti a sperimentazione clinica specificati dall’elenco predisposto dalla Commissione unica del farmaco [5]. Per quanto riguarda i farmaci di classe C, invece, questi sono generalmente a carico dell’assistito, a meno che il medico proscrittore del Centro malattie rare non dichiari che il trattamento in questione è indispensabile a evitare un aggravamento della malattia o la morte del paziente.

Un meccanismo che può però risultare in prescrizioni inappropriate, specie in assenza di evidenze scientifiche solide. “Quello dell’appropriatezza prescrittiva dei farmaci di fascia C o galenici per i quali non esistono consolidate prove di efficacia è un punto che deve essere migliorato”, spiega Barbacci. “A riguardo la regione sta organizzando dei gruppi di lavori su singole tematiche, i quali vedono lavorare insieme gli specialisti dei centri e quelli dei servizi farmaceutici delle Asl. Attualmente si sta lavorando sulle prescrizioni dermatologiche”.

L’obiettivo generale, conclude la funzionaria dell’Area programmazione della rete ospedaliera e risk management, è quello di garantire “un’assistenza globale, che tenga conto della complessità dei bisogni dei pazienti in funzione dell’età, del sesso e delle condizioni socio-economiche”. La stessa implementazione di un modello hub e spoke nell’ambito di alcune patologie dimostra la volontà del sistema sanitario regionale di fornire trattamenti di elevata qualità in modo quanto più capillare possibile, concentrando invece le attività ad alta complessità in pochi centri con adeguato expertise ed efficienza organizzativa.

Più che in altri casi, infatti, nell’ambito delle malattie rare è fondamentale che l’assistenza avvenga sul territorio. Il dover passare molte ore in auto per portare il proprio figlio alle visite di routine, per esempio, può avere delle ripercussioni sulla qualità di vita del paziente e dei genitori, mettendo a rischio l’efficacia degli interventi clinici. Ovviamente, in alcuni casi il livello di specializzazione tecnica necessario a somministrare determinati trattamenti è talmente elevato da far sì che questo possa essere erogato solo in alcune strutture, ma a livello organizzativo è quanto meno importante che questi aspetti vengano tenuti in considerazione.

Altrettanto importante, infine, è l’informazione. Per questo motivo, dal 2013 è attivo sul sito della regione un portale interamente dedicato alle malattie rare [6]. Qui i pazienti possono trovare informazioni utili, dalle normative vigenti alle statistiche regionali, e scoprire – attraverso l’apposita sezione “ricerca malattia rara” – i centri di riferimento regionali e i Pdta per la patologia specifica di cui soffrono.

maggio 2018

Bibliografia

[1] Sistema Informativo malattie rare Lazio (SiMaRaL) (a cura di Esmeralda Castronuovo e Domenico Di Lallo). Le malattie rare nella Regione Lazio. Rapporto Anno 2015. Regione Lazio, dicembre 2016.
[2] Decreto del commissario ad acta n. U00063. Aggiornamento della Rete regionale malattie rare in attuazione del Decreto del commissario ad acta 15.09.2017, n. U00413 – Individuazione centri e presidi di riferimento.
[3] Decreto ministeriale del 12 gennaio 2017. Definizione e aggiornamento dei livelli essenziali di assistenza, di cui all’articolo 1, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502. Gazzetta Ufficiale, 18 marzo 2017, n. 65.
[4] Centro di coordinamento regionale malattie rare Lazio. Le malattie rare nella Regione Lazio. Rapporto anno 2015. Dicembre 2016.
[5] Legge 648/96. Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996. Gazzetta Ufficiale, 23 dicembre 1996, n. 300.
[6] www.regione.lazio.it/malattierare/


Percorsi diagnostico terapeutico-assistenziali, cronicità e rarità

Il percorso per garantire la presa in carico del paziente e l’equità nell’accesso alle prestazioni

Intervista a Nello Martini, Presidente Fondazione Ricerca e sviluppo

Nelle passate stagioni, molta della sua attenzione è stata centrata sulla definizione e l’attuazione dei Percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali (Pdta) per le patologie croniche. Da dove deriva l’attuale centralità dei Pdta?
La nuova programmazione delle cure primarie, con l’istituzione delle aggregazioni funzionali territoriali e delle unità complesse delle cure primarie, ridisegna le strategie di governo della cronicità, con la presa in carico del paziente secondo il chronic care model di ispirazione statunitense e il modello delle reti cliniche integrate e strutturate. Come sappiamo, lo strumento operativo per la presa in carico del paziente cronico e delle comorbilità è costituito dai Pdta, che rappresentano pertanto l’architrave del nuovo sistema assistenziale. Nell’ambito della Fondazione Ricerca e sviluppo, portiamo avanti il progetto Pdta Lab che ha diversi obiettivi. In primo luogo, la ricognizione di tutti i Pdta approvati dalle regioni, suddivisi per patologia e per singola regione; poi la valutazione dei singoli Pdta secondo quattro matrici: quella puramente descrittiva e quelle assistenziale, organizzativa e farmacologico-terapeutica. Infine, il calcolo e la verifica degli indicatori di prevalenza, di processo e di esito dei Pdta.

I Pdta rappresentano l’architrave del nuovo sistema assistenziale.

Di cosa disponiamo, invece, per quanto riguarda le malattie rare?
Come premessa, direi che i termini “rarità” e “cronicità” in medicina fanno riferimento a due entità che non sono state mai esaminate congiuntamente ma sempre analizzate in modo separato. Nel nostro paese, soprattutto negli ultimi mesi, quando si parla di cronicità si fa riferimento al Piano nazionale e ai Piani regionali sulla cronicità per la presa in carico dei pazienti cronici attraverso i Pdta. In questa dimensione la cronicità viene assunta come condizione life-time per patologie o multimorbilità ad alta prevalenza sociale. In particolare, nel Piano nazionale della cronicità si fa riferimento a sei principali aree cliniche: quella delle malattie croniche renali, l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn e colite ulcerosa), lo scompenso cardiaco, il morbo di Parkinson e la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’asma. Al contrario, quando si parla di rarità si fa riferimento alle malattie rare e, in termini di assistenza farmaceutica, ai farmaci orfani rimborsati per il trattamento delle malattie rare e croniche. Per tale motivo è necessario assumere un punto di vista diverso e specifico che osservi le due dimensioni (cronicità e rarità) prendendo in considerazione i Pdta assunti dalle regioni per la presa in carico di pazienti con malattie rari e i farmaci orfani che il servizio sanitario nazionale ha reso disponibili e rimborsabili per tali patologie.

Quali dati sono stati evidenziati, a livello macro, dal progetto Pdta Lab?
Dal 2012 al 2017 sono stati censiti 463 Pdta, di cui 262 relativi a patologie croniche e 205 a malattie rare. I 205 Pdta per le patologie rare, a differenza di quelli per le patologie croniche che sono distribuiti su tutto il territorio nazionale, sono stati rinvenuti solo in alcune regioni. Nello specifico, il maggior numero di Pdta per le patologie rare è stato rinvenuto in Lombardia (109 Pdta), dove è presente la rete per le malattie rare coordinata dall’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano. Il numero risulta più alto anche in altre regioni, in cui sono attive le reti per le malattie rare, in particolare Lazio (64) e Toscana (15). L’analisi delle aree cliniche in cui rientrano le patologie rare oggetto dei Pdta analizzati, mostra che queste sono prevalentemente malattie del sistema nervoso (48 Pdta), seguite da quelle del sistema muscoloscheletrico (31 Pdta) e dalle malattie congenite (27 Pdta).

Serve assumere un punto di vista diverso e specifico che osservi le due dimensioni (cronicità e rarità) prendendo in considerazione i Pdta.

Cosa si può dire, invece, riguardo i farmaci orfani?
I farmaci orfani per le malattie rare autorizzati e rimborsati dal Sistema sanitario nazionale sono 27. Quasi nella metà dei casi (13) riguardano le malattie rare e croniche da deficit enzimatico. Il restante 50 per cento è distribuito quasi pariteticamente tra farmaci per le malattie rare e croniche di tipo immunologico (4), farmaci per la ipertensione polmonare (4), farmaci per la fibrosicistica (3) e per altre malattie rare e croniche (3). Su base annua, la spesa complessiva per i farmaci orfani per le malattie rare e croniche risulta essere pari a 348 milioni di euro.

Le vie per la presa in carico dei pazienti rari

 

A quali aspetti dovrebbe prestare attenzione una diversa governance farmaceutica?
La valutazione di sicurezza e di efficacia dei farmaci orfani suggerisce alcune riflessioni importanti. In primo luogo, la valutazione dello status – per così dire – di farmaco orfano per i medicinali che, inizialmente approvati per una singola patologia rara, trovano successivamente indicazione anche in altre aree cliniche, ampliando considerevolmente – se non il numero di pazienti trattati – il peso sui costi complessivi del servizio sanitario. Poi, a distanza di alcuni mesi dalla definizione di nuovi criteri per il giudizio sull’innovatività dei medicinali, sarà importante seguire con attenzione il lavoro del Grade working group alla metodologia per la determinazione di raccomandazioni nelle inevitabili condizioni di incertezza che caratterizzano gli studi condotti su popolazioni molto ristrette o, addirittura, su serie di casi. Infine, la necessità di lavorare sull’affidabilità dei dati che derivano dalla cosiddetta real world evidence. Il monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia dei medicinali introdotti nella pratica clinica con procedure accelerate o condizionate è uno degli aspetti più rilevanti, soprattutto nel momento in cui l’attenzione si centrerà sulla valutazione del singolo agente nel contesto del percorso assistenziale.

maggio 2018


Si possono fare linee guida sulle malattie rare? Sì, con Grade

Dalla scarsità dei dati alla certezza dell’evidenza e alla trasparenza del metodo

Silvia Minozzi, Centro Grade Italia, Dipartimento di epidemiologia del Servizio sanitario regionale del Lazio – Asl Roma 1
Graziella Filippini, coordinating editor Gruppo Cochrane multiple sclerosis and rare diseases, direzione scientifica Fondazione Irccs Istituto neurologico Carlo Besta, Milano

l paradigma dell’evidence-based medicine – secondo il quale ogni atto medico, dalla scelta dello strumento diagnostico, alla decisione se attuare o no un programma di screening o vaccinale, fino alla scelta del trattamento da prescrivere, dovrebbe essere supportato dalle migliori prove di efficacia derivanti dalla letteratura scientifica internazionale più aggiornata – si è di fatto affermato ed è ormai adottato dalla maggior parte dei sistemi sanitari e dai singoli clinici. Ne è la prova la crescente produzione di linee guida da parte di agenzie nazionali e società scientifiche e la loro adozione come guida nel processo decisionale per quesiti sia di sanità pubblica sia di diagnosi e terapia individuale.

Il cardine fondamentale sul quale si basa la medicina basata sulle prove è la ricerca, la valutazione critica e l’utilizzo di studi condotti con metodologie rigorose e risultati affidabili come base da cui partire. Se questo processo è attuabile per la gran parte delle condizioni patologiche frequenti o relativamente frequenti, esso diventa molto più arduo nel caso delle malattie rare. L’ufficio statunitense per la ricerca sulle malattie rare dei National institutes of health definisce rara una malattia che si manifesta in una persona su 1500, mentre per la Comunità europea il rapporto è di un soggetto su 2000. Le malattie rare sono spesso gravi, pericolose, seriamente debilitanti e compromettenti la qualità della vita. Proprio a causa di queste caratteristiche, la ricerca sperimentale è carente per la difficoltà a trovare un numero sufficiente di soggetti da osservare o arruolare in uno studio; inoltre è considerato non etico usare come confronto un non trattamento o un placebo. A questo si aggiunge un minor interesse delle case farmaceutiche ad investire nella ricerca e sviluppo in questo ambito. Di conseguenza la base su cui si poggia l’evidence-based medicine viene spesso a mancare; ciò porta molti a ritenere che, per le malattie rare, un tale approccio non sia applicabile e l’unica base per prendere decisioni debba basarsi sulle osservazioni aneddotiche e sulla esperienza clinica individuale o dei colleghi.

Il progetto quadriennale europeo Rare-Best practice (www.rarebestpractices.eu), che si è concluso nel 2016, ha voluto affrontare tali criticità sviluppando una piattaforma per facilitare lo scambio di informazioni, la identificazione e la diffusione delle migliori evidenze disponibili nel campo delle malattie rare. Uno degli obiettivi era quello di elaborare una metodologia per la produzione di linee guida affidabili e rigorose anche per le malattie rare e, in particolare, di verificare la applicabilità del metodo Grade a questo contesto. Il primo passo è stato la creazione di un forum nel quale i partecipanti hanno discusso le caratteristiche che rendono peculiari le malattie rare rispetto alle cosiddette “malattie comuni” e che agiscono da “barriere” e “facilitatori” per la conduzione della ricerca clinica e lo sviluppo di linee guida. La individuazione di questi elementi caratterizzanti il contesto ha consentito di elaborare dei principi o suggerimenti per applicare la metodologia Grade alle malattie rare.

La prima tappa del Grade prevede la definizione di quesiti clinici specifici secondo lo schema PICO: P come paziente, I come intervento, C come confronto, O come outcome e cioè esito. Questo garantisce che le raccomandazioni siano risposte specifiche e appropriate. Nel contesto delle malattie rare ognuno degli elementi del PICO può costituire una difficoltà:

  • pazienti: spesso non esistono criteri diagnostici chiari e definiti o le indagini diagnostiche sono costose, difficilmente accessibili o rischiose; ciò può comportare la difficoltà a reperire studi in cui i pazienti siano esattamente quelli che noi vogliamo. Il suggerimento è quello di utilizzare una definizione più ampia di popolazione includendo nell’analisi anche dati che provengano da soggetti con patologie simili a quella di interesse;
  • intervento e confronto: data la scarsità attesa di studi che effettuino confronti diretti fra due trattamenti o con placebo, anche in questo caso il suggerimento è di basarsi su definizioni più ampie degli interventi a confronto, per esempio considerando studi che valutino la classe di farmaci o la tipologia di intervento al quale il trattamento di interesse appartiene;
  • outcome: gli esiti rilevanti sono solitamente quelli a lungo termine o centrati sulla qualità della vita che però sono sporadicamente studiati per le malattie rare perché richiedono studi osservazionali con lungo follow up su un gran numero di pazienti; spesso gli unici studi disponibili sono studi senza gruppo di confronto (serie di casi e case report) che possono riportare stime distorte degli eventi gravi e severi.

Fonte: Qaseem A et al. Ann Intern Med 2012;156:525-31; Pai M et al. Rare Dis 2015;3:e1058463.

La peculiarità del metodo Grade è la elaborazione del concetto di “certezza dell’evidenza” che si basa su: il disegno di studio (gli studi clinici controllati randomizzati sono ritenuti migliori di quelli osservazionali, nel caso delle malattie rare il suggerimento è di utilizzare anche gli studi osservazionali); la qualità metodologica degli studi e l’affidabilità dei risultati; la differenza fra i pazienti o gli interventi analizzati negli studi e quelli del quesito clinico di interesse; l’eterogeneità dei risultati tra gli studi; l’imprecisione dei risultati dovuta alla piccola dimensione campionaria; il rischio che studi importanti con esito negativo siano rimasti non pubblicati. La considerazione congiunta di questi elementi consente di valutare la certezza dell’evidenza come alta, moderata, bassa o molto bassa. Nel caso delle malattie rare spesso l’evidenza verrà giudicata bassa o molto bassa, ma la trasparenza del processo consente di avere una visione chiara di tutti gli elementi in gioco.

Infine, nel passaggio dalle evidenze alle raccomandazioni cliniche, il metodo Grade prevede che la raccomandazione finale sia basata non solo sui dati relativi alla efficacia e agli eventi avversi di un intervento, ma anche sulla ricerca sistematica di dati di letteratura relativi ai valori e alle preferenze del paziente, ai costi e al rapporto fra costi e benefici, all’equità, all’accettabilità e all’accessibilità dell’intervento. Elementi particolarmente rilevanti nel campo delle malattie rare.

In sintesi, pur se la scarsezza di studi rigorosi porterà gli autori di una linea guida a basarsi su evidenze la cui certezza sarà bassa o molto bassa, e di conseguenza le raccomandazioni saranno più spesso deboli, l’approccio Grade – grazie soprattutto alla trasparenza e alla strutturazione del metodo – consente di fare linee guida di qualità anche nel campo delle malattie rare.

maggio 2018

0 Comments

Leave A Comment

Lascia un commento

Iscriviti alla newsletter di Forward

Quando invii il modulo, controlla la tua inbox per confermare l'iscrizione

Pin It on Pinterest

Share This