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    Cosa fanno le istituzioni

15 giugno 2018

Cosa fanno le istituzioni

L’Oms e le malattie rare: collaborate, prevenite, innovateGiulia Annovi
Uno sguardo al panorama europeo e statunitenseGiovanni Tafuri e Federico Villa
Il Centro nazionale per le malattie rare: dove la ricerca si traduce in azione di sanità pubblicaDomenica Taruscio

L’Oms e le malattie rare: collaborate, prevenite, innovate

Dalla ricerca di una dimensione collettiva della sanità al superamento delle criticità che limitano l’accesso alle cure

Giulia Annovi, giornalista scientifica e ricercatrice

Organizzazione mondiale della sanità (Oms) ha puntato su un approccio comunitario che coinvolga la sanità pubblica. Tra le azioni già intraprese per le malattie rare vi sono il tentativo di formare banche dati aperte e condivise, nonché il sostegno di progetti di ricerca internazionali e network fra ricercatori. Resta ancora molto da fare perché il problema è complesso: la rarità ne intralcia la comprensione e la ricerca di una soluzione diventa una sfida. Vediamo dunque quali sono gli obiettivi per il prossimo futuro.

Le malattie rare e il loro contesto

Le patologie definite “rare” ammontano a circa 7000. Si tratta per l’80 per cento di malattie genetiche e per il 20 per cento di tumori rari, malattie autoimmuni e infezioni; queste ultime fanno riferimento soprattutto a malattie tropicali, presenti solo in alcune aree del pianeta, caratterizzate da una profonda povertà e svantaggiate dalla mancanza di investimenti per contrastarle. Nel loro complesso le malattie rare, ad oggi diagnosticabili, colpiscono 350 milioni di persone in tutto il mondo, con una prevalenza variabile se prese singolarmente e a seconda dell’area geografi a. In media si registra un caso ogni 2000 persone. Sono peculiari perché possono manifestarsi con sintomi diversi da paziente a paziente. Sono croniche, progressive e persistono per tutta la vita del malato.

Da questo quadro si comprende la gravità di una malattia rara, acuita da una scarsa probabilità di cura e dalle esigue evidenze scientifiche su cui costruire diagnosi e trattamenti. E si comprende anche perché rappresentino una sfida per medici e ricercatori e perché sia prioritario formare una rete per condividere informazioni e risorse, oltre a creare un linguaggio comune. In questo l’Europa si è impegnata tanto: il primo European reference network (vedi articolo di Domenica Taruscio ) per le malattie rare è stato lanciato nel marzo 2017, coinvolgendo 900 gruppi specializzati, 300 ospedali e 26 nazioni. Oggi si sono formati 24 network, ciascuno impegnato ad affrontare gruppi differenti di malattie.

Un’altra criticità è associata al rischio economico e commerciale che l’industria farmaceutica e i finanziatori della ricerca corrono quando i numeri sono così piccoli. Negli ultimi anni diversi paesi hanno adottato apposite leggi riguardanti le malattie rare con la finalità di incentivare la ricerca e lo sviluppo dei farmaci cosiddetti orfani destinati alla cura delle malattie rare. Tale strategia pare essere stata vincente: secondo un recente studio pubblicato su PLOS One, le case farmaceutiche che hanno ottenuto l’autorizzazione a immettere sul mercato un farmaco orfano hanno maggiori profitti rispetto alle aziende che non trattano questa tipologia di prodotto [1].

Occorre però rafforzare progetti volti ad aumentare il peso socio-economico di tali patologie. E diventa necessario l’intervento di un organismo sovranazionale come l’Oms che sappia guidare, tutelare e coordinare.

Cosa resta ancora da fare?

L’Oms ha puntato a una dimensione pubblica e collettiva della sanità per favorire la prevenzione delle malattie rare. Essa consiste nella combinazione di tre strategie: diagnosi precoce; sviluppo di cure ottimali per la prevenzione dei sintomi che si manifestano in seguito alla cronicizzazione della malattia; disponibilità di farmaci e trattamenti.

La prevenzione è utile anche perché le malattie rare sono per la maggior parte genetiche e quindi rischiano di essere tramandate per diverse generazioni. Oggi è possibile diagnosticare tempestivamente la presenza di una malattia rara grazie alla conoscenza acquisita dei meccanismi di azione sottesi alla sua manifestazione clinica e alla disponibilità di sistemi diagnostici sempre più sensibili. La direzione caldeggiata dall’Oms è di rafforzare le strategie di intervento preventivo, rendere più sensibili i sistemi diagnostici, creare linee guida per medici e operatori sanitari e sociosanitari impegnati nella cura delle malattie rare. In questa direzione si muove anche il portale Orphanet, che ha messo a punto un metodo di selezione, valutazione e disseminazione delle linee guida per la pratica clinica dedicata alle malattie rare [2].

Perché le conoscenze vengano sfruttate al meglio e in modo diffuso si rende necessario un accesso equo ai dati scientifici. Tuttavia, a fronte di dell’avanzamento dei supporti informatici e conseguentemente delle infrastrutture dedicate alla raccolta dei dati, come emerso nel report del 2017 The state of open data [3], c’è ancora una sorta di resistenza nel mondo scientifico alla filosofia della libera consultazione dei dati e del loro riutilizzo. Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse banche dati delle malattie rare esistenti, quali per esempio l’International classification of diseases-11 (Icd-11), Orphanet, Omin, Snomed-CT, tuttavia ciascun sistema presenta delle limitazioni non da ultima la interoperabilità. L’Oms sollecita dunque la creazione di una nomenclatura e una piattaforma condivise. Recentemente è stato inaugurato un nuovo server web, GenIO [4], che aiuta i medici nella diagnosi delle malattie rare, grazie all’immissione dei dati genetici e delle manifestazioni cliniche.

Un altro obiettivo dell’Oms è lo sviluppo della ricerca traslazionale, ossia dei processi che portano a una maggiore comprensione dell’eziogenesi di una malattia e alla creazione di farmaci adeguati o al ricollocamento di farmaci già esistenti per scopi differenti. L’Europa nel 2011 ha fondato l’International rare disease research consortium, per unire gli sforzi dei principali enti di ricerca del vecchio continente, degli Usa, del Canada e del Giappone, con la promessa di superare il numero di 200 nuovi farmaci prodotti per curare alcune malattie rare entro il 2020. Ma aumentare il volume di nuove molecole potenzialmente utili per le malattie rare non è sufficiente in un’ottica di equità e accessibilità. I farmaci orfani che più di frequente arrivano all’approvazione e al commercio interessano le patologie oncologiche o quelle legate al metabolismo che, essendo le più frequenti tra quelle rare, garantiscono un maggior ritorno economico. Ciò crea inevitabili disuguaglianze tra i pazienti, che vedono una limitazione nell’accessibilità alle cure già penalizzata dal problema della rimborsabilità dei farmaci dopo la loro immissione sul mercato.

La disuguaglianza ha poi un’ulteriore risonanza se si allarga lo sguardo a livello globale, soprattutto in quei paesi dove povertà, mancanza di educazione e centri specializzati può rendere ancora più arduo l’accesso alle terapie. Ciò accade soprattutto per i paesi che investono meno di due dollari pro capite per la sanità e che quindi non possono affrontare i prezzi, spesso molto elevati, dei farmaci orfani. Secondo alcuni [5] il futuro dello sviluppo di nuove molecole per le malattie rare dipenderà molto dai farmaci biogenerici che coprono più del 50 per cento dei farmaci orfani. Tuttavia il mercato dei farmaci orfani manterrà un segno positivo solo se i governi promuoveranno questo tipo di farmaci, specialmente in Asia.

In generale occorre un ripensamento radicale a livello dei paesi ricchi per assicurare ricerca e sviluppo di nuovi farmaci e un ritorno economico e per prevenirne l’“orfanizzazione” [5]. E i maggiori punti critici in tal senso si concentrano sull’esclusività del mercato e sulla libertà di fissare il prezzo da parte delle case farmaceutiche: due fattori che limitano fortemente l’accesso alle cure [6].

Ricerca, reti e pazienti

L’Oms denuncia la necessità di reimpostare le regole per i clinical trial e l’immissione dei farmaci sul mercato per questo particolare tipo di malattie, in quanto è impossibile attenersi ai principi applicati alle altre patologie caratterizzate da una diffusione ben più ampia. I piccoli numeri, il fatto che i malati siano dispersi in tutto il mondo, i problemi etici e amministrativi che variano da continente a continente e la scarsa preparazione dei medici nel riconoscere e curare le patologie sono dei fattori limitanti che impediscono lo sviluppo, la sperimentazione e la diffusione dei farmaci. Può accadere nel caso dei farmaci per le malattie rare che le evidenze cliniche alla fine della sperimentazione siano più significative delle evidenze statistiche. Ma questo pone dei quesiti morali.

A tal proposito, un gruppo di ricercatori americani ha appena pubblicato le linee guida [7] volte a favorire l’interazione tra associazioni di pazienti affetti da malattie rare e industria farmaceutica. Inoltre, un recente articolo pubblicato su Pharmacogenomics propone un maggior accesso a test farmacogenetici per superare le limitazioni nella sperimentazione dei farmaci orfani, perché sarebbero in grado di valutare l’azione dei farmaci in base alle varianti genetiche [8].

La Comunità europea, seguendo l’indirizzo dell’Oms, ha impostato dei progetti volti a rafforzare la dimensione comunitaria – anche per i pazienti. A livello europeo è nato Eurordis, che comprende 792 organizzazioni in 69 paesi. Svolge attività educative e di informazione, sostiene le politiche per lo sviluppo di farmaci e per la ricerca. E ha creato concretamente un forum di discussione controllato per i pazienti: la piattaforma Rareconnect, aperta alla creazione di nuove comunità online. Ricercatori dell’Università di Washington hanno creato un altro portale, MyGene2, per raccogliere le persone affette da una mutazione genetica rara, in modo da condividere la propria condizione tanto con i pazienti quanto con i ricercatori.

Aumentare il volume di nuove molecole potenzialmente utili per le malattie rare non è sufficiente in un’ottica di equità e accessibilità.

I pazienti e le associazioni che li rappresentano stanno assumendo un ruolo sempre più attivo tanto nella gestione della malattia quanto nella ricerca. Spesso sono gli stessi pazienti che finanziano la ricerca sulla patologia che li affligge e spingono l’immissione di nuove terapie sul mercato. Se da un lato le associazioni di pazienti giocano un ruolo chiave nello stimolare la ricerca sulle malattie rare, nell’organizzazione di trial clinici e nella definizione di regole e diritti, dall’altro sono attivamente impegnate per salvaguardare i diritti dei pazienti con malattia rara e assicurare cure e innovazioni, partecipare alla creazione di policy e linee guida. Purtroppo però non sempre è garantito il supporto e il contributo delle associazioni: secondo le statistiche riportate da Global Genes, circa il 50 per cento delle malattie rare manca di un’associazione di pazienti di riferimento.

giugno 2018

Bibliografia

[1] Hughes DA, Poletti- Hughes J. Profitability and market value of orphan drug companies: a retrospective, propensity-matched case-control study. PLOS One 2016: e0164681.
[2] Pavan S, Romme K, Marquina MEM, et al. Clinical practice guidelines for rare diseases: the Orphanet database. PlOS One 2017;12:e0170365.
[3] Hahnel M, Treadway J, Fane Bm, et al. The state of open data report. London: Digital Science, 2017.
[4] Koile D, Cordoba M, de Sousa Serro M, et al. GenIO: a phenotype-genotype analysis web server for clinical genomics of rare diseases. BMC Bioinformatics 2018;19:25.
[5] Venkatesh MP, Sridhar S, Kavya Sravanthi G, Pramod Kumar TM. Grants to stimulate product development for rare diseases. Int Journal of Chem Tech Research 2018;11:77-87.
[6] Gammie T, Lu CY, Babar ZU. Access to orphan drugs: a comprehensive review of legislations, regulations and policies in 35 countries. PlOS One 2015;10:e0140002.
[7] Stein S, Bogard E, Boice N, et al. Principles for interactions with biopharmaceutical companies: the development of guidelines for patient advocacy organizations in the fi eld of rare diseases. Orphanet J Rare Dis 2018;13:18.
[8] Hughes DA, Plumpton CO. Rare disease prevention and treatment: the need for a level playing field. Pharmacogenomics 2018;19:243-7.


Uno sguardo al panorama europeo e statunitense

Dalla definizione di farmaco orfano alle procedure di accesso al mercato

Giovanni Tafuri e Federico Villa, Agenzia italiana del farmaco

Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, sono più di 6000 le patologie rare che colpiscono nel mondo circa 350 milioni di cittadini, in Europa tra i 27 e i 36 milioni [1] e negli Stati Uniti tra i 25 e 35 milioni [2]. Con lo storico Orphan drug act del 1983 gli Stati Uniti sono stati il primo paese a identificare lo status di farmaco orfano con riferimento alle malattie rare definite come condizioni che colpiscono meno di 200mila cittadini statunitensi.

A distanza di 17 anni, in Europa decolla una politica dedicata specificamente ai farmaci orfani con l’adozione di un regolamento ad hoc [3] che istituisce una procedura comunitaria nell’Unione europea per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano, offrendo incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l’immissione in commercio di questi medicinali. In modo del tutto analogo agli Stati Uniti, dove la designazione orfana spetta a un ufficio apposito della Food and drugs administration (Fda), lo status di farmaco orfano viene attribuito dal Comitato per i medicinali orfani (Comp) della European medicines agency (Ema) sulla base dei criteri di gravità e prevalenza della patologia e di assenza di alternative terapeutiche. Infatti a livello europeo si definisce orfano un farmaco indicato per diagnosticare, prevenire o trattare patologie debilitanti o che mettano in pericolo la vita, per le quali non esistano alternative, e che colpiscano non più di 5 ogni 10mila abitanti nell’Unione europea. Inoltre, nei casi in cui esistano delle opzioni terapeutiche, è possibile ottenere la designazione orfana solo quando il farmaco apporti un significant benefit rispetto a esse. Tale beneficio deve essere dimostrato in due fasi diverse: sia ai fi ni dell’ottenimento della designazione orfana (richiesta in una fase precoce dello sviluppo clinico) sia al momento della richiesta di immissione in commercio che l’azienda avanza all’Ema al termine dello sviluppo clinico.

La designazione orfana ottenuta prima dello sviluppo clinico deve essere necessariamente confermata dal Comp al momento della autorizzazione per l’immissione in commercio da parte di Ema. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza da parte del Comitato per la valutazione dei farmaci ad uso umano (Chmp) segue gli stessi standard applicabili a tutti gli altri farmaci. Recentemente, in un’ottica di trasparenza, l’Ema ha lanciato i cosiddetti Omar (Orphan maintenance assessment report), che riassumono le decisioni del Comp relativamente al mantenimento della designazione [4]. Al fine di promuovere gli investimenti sulla ricerca per farmaci orfani, il regolamento europeo definisce una serie di vantaggi per le aziende: accesso diretto alla procedura registrativa centralizzata, esclusività di mercato per dieci anni, supporto alla stesura del protocollo (una speciale forma di consultazione scientifica messa a disposizione da Ema per le aziende che sviluppano medicinali orfani), incentivi economici messi a disposizione dall’Unione europea e degli stati membri a supporto della ricerca & sviluppo, immissione in commercio dei farmaci qualificati come orfani (vedi tabella). In linea con quanto accade in Europa, anche negli Stati Uniti sono previsti benefici finanziari, come l’esclusività di mercato, che ha però una durata di 7 anni.

Negli Stati Uniti a partire dal 1983, data di approvazione dell’Orphan drug act, sono stati autorizzati oltre 450 prodotti medicinali [5]. In Europa, dove il processo di designazione ha avuto inizio solo nel 2000, sono stati rilasciati 142 prodotti orfani (14 nel 2017), di cui il 42 per cento sono farmaci antineoplastici [6]. Negli anni Ema e Fda hanno collaborato attivamente al fine di favorire la creazione di procedure comuni per l’attribuzione della designazione orfana.

Se da un lato la crescente consapevolezza della necessità di terapie per le malattie rare ha spinto sia gli Stati Uniti sia l’Unione europea ad approvare delle legislazioni finalizzate a incentivare lo sviluppo di questi medicinali e ad accelerare le procedure di autorizzazione, dall’altro l’ingresso sempre maggiore di prodotti sul mercato per la cura

di malattie rare ad alto costo, supportati da studi registrativi basati su popolazioni molto ristrette, pongono alcuni interrogativi riguardo alla sostenibilità futura. L’impegno delle aziende a rendere etico il prezzo dei farmaci, unitamente alla capacità del servizio sanitario di trovare strumenti adatti a contenere la spesa, continuerà a consentire l’accesso a farmaci per malattie rare e ultra rare.

Bibliografia

[1] Ministero della salute, Piano nazionale malattie rare 2013-2016.
[2] FAQs about rare diseases. Rarediseases.info.nih.gov
[3] Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Official Journal of the European Communities 2000;L018:1-6.
[4] Publication of the Orphan Maintenance Assessment Report. Industry stakeholder platform on research and development support. European medicines agency, 15 dicembre 2017.
[5] Fda’s orphan drug modernization plan. Food and drugs administration, 29 giugno 2017.
[6] Annual report on the use of the special contribution for orphan medicinal products – 2017. European medicines agency, 15 marzo 2018.


Il Centro nazionale per le malattie rare: dove la ricerca si traduce in azione di sanità pubblica

Tutte le attività del Centro dell’Istituto superiore di sanità: dalla ricerca scientifica all’empowerment del paziente

Domenica Taruscio Direttore Centro nazionale malattie rare Istituto superiore di sanità

Nel nostro paese un traguardo storico per la tutela della persona con malattie rare è stato raggiunto nel 2001 con la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale del decreto ministeriale 279/2001, che istituisce la Rete nazionale delle malattie rare formata da centri regionali di riferimento per un esteso numero di malattie rare e il Registro nazionale per le malattie rare (Rnmr) [1] presso l’Istituto superiore di sanità. Negli anni il Rnmr ha garantito un sistema di sorveglianza nazionale e ha svolto una funzione cardine da cui sono scaturite numerose importanti attività che hanno portato alla nascita nel 2008 del Centro nazionale malattie rare (Cnmr) [2] al quale, con il nuovo ordinamento dell’Istituto superiore di sanità del 2016, è stata attribuita la missione di centro di “riferimento a livello nazionale e internazionale per le malattie rare, integrando la ricerca scientifica, le funzioni di coordinamento e controllo tecnico-scientifico e le attività di sanità pubblica, sorveglianza e monitoraggio della Rnmr mediante il registro nazionale”, che opera in tutte le fasi della ricerca traslazionale e promuove la qualità delle cure oltre a dedicarsi alla formazione degli operatori sanitari, all’informazione ai cittadini e all’inclusione sociale dei pazienti [3]. Negli anni il Cnmr è diventato uno dei principali interlocutori scientifici nei programmi nazionali, comunitari e internazionali sulle malattie rare e un punto di raccordo tra la ricerca e le azioni di sanità pubblica. L’approccio alle malattie rare non può infatti prescindere dalla ricerca sperimentale e collaborativa perché soltanto dalle conoscenze scientifiche si possono generare nuovi approcci per giungere a una diagnosi, per fare prevenzione e per individuare dei potenziali target terapeutici. Per fare ricerca non basta solamente un gruppo di ricercatori ma serve anche massa critica a livello di più paesi, oltre allo scambio e condivisione di informazioni. In quest’ottica diventa prioritario l’interoperabilità dei registri esistenti sulle malattie rare che, fotografando il numero di malati per patologia e la loro distribuzione, consentono di organizzare i servizi sanitari, stanziare risorse in modo mirato e condurre studi specifici sulla patogenesi ed eventualmente sullo sviluppo di nuove terapie. Inoltre, per garantire al paziente una uniformità di trattamento, si rendono necessari dei protocolli condivisi sul territorio regionale e nazionale. Proprio in queste direzioni si sta muovendo il Cnmr coordinando numerosi progetti nazionali, che vedono la presenza del Ministero della salute, delle regioni e delle società scientifiche, e partecipando a diverse attività di ricerca europee e internazionali (vedi box).

Le collaborazioni istituzionali: stato dell’arte e prospettive future

Nel marzo 2011 è stata adottata la direttiva europea (2011/24/Ue) sui diritti dei pazienti all’assistenza sanitaria transfrontaliera all’interno dell’Unione europea. Uno degli obiettivi della direttiva è quello di promuovere la cooperazione tra i sistemi sanitari degli stati membri attraverso l’istituzione di reti di riferimento europee (Ern, European reference networks) volte a garantire un’assistenza sanitaria accessibile, di qualità e sostenibile per quelle patologie – quali le malattie rare – che richiedono una particolare concentrazione di risorse o di competenze e cure specializzate. Pertanto, il loro scopo è quello di identificare e applicare criteri comuni a livello europeo per la diagnosi, il trattamento e la presa in carico delle persone con malattia rara e di fungere da centri di ricerca e competenza per i pazienti del proprio paese e di altri paesi.

Un altro vantaggio previsto delle reti è un maggior accesso a bandi di ricerca e relativi finanziamenti, per sviluppare ulteriormente e accelerare la ricerca di base e traslazionale. L’Unione europea ha approvato 24 Ern per le malattie rare e complesse che collegano più di 900 unità di assistenza sanitaria altamente specializzate provenienti da oltre 300 ospedali di 25 stati membri, più la Norvegia. L’Italia ha avuto l’approvazione per la partecipazione a 23 reti con 187 unità e 63 ospedali. La selezione dei centri a livello nazionale è stata svolta dall’Organismo nazionale di coordinamento e monitoraggio delle reti di riferimento europee, formato dai rappresentanti del Ministero della salute, dell’Istituto superiore di sanità e delle regioni, sulla base dell’ampiezza della casistica seguita, della multidisciplinarietà dell’approccio, dell’expertise specifica e dell’eccellenza documentata. Strategico è stato il nostro registro nazionale che ha permesso di calcolare il volume di attività di ogni singolo centro afferente alla rete nazionale delle malattie rare. Strategico lo sarà anche in futuro per consentire il monitoraggio dei centri della rete nazionale e di quelli che fanno e potranno fare parte delle reti di riferimento europee.

I bisogni dei pazienti quale punto di partenza e di arrivo

In un’ottica di sanità pubblica la presa in carico delle persone con malattie rare richiede, oltre ai sistemi di sorveglianza delle patologie e alla ricerca sperimentale collaborativa, un’attività continua rivolta alla valutazione dei bisogni dei pazienti, all’analisi dell’accessibilità ai servizi diagnostico- terapeutici, fino a una valutazione delle organizzazioni dei servizi a livello regionale e nazionale delle malattie rare. E, non da ultimo, al coinvolgimento attivo dei pazienti e dei loro familiari. L’Unione europea attribuisce all’empowerment del paziente un valore fondamentale nell’ottica di un sistema sanitario moderno, resiliente e centrato sulla persona.

In tale ambito le associazioni svolgono un ruolo determinante, perché promuovono la responsabilizzazione e la partecipazione attiva nelle politiche sanitarie, sviluppando contestualmente anche un senso di comunità e la capacità di organizzazione di azioni collettive, che limitano il senso di confusione e solitudine insito nelle malattie rare. Sposando tale filosofia, il Cnmr propone e supporta iniziative, convegni, incontri e corsi di formazione rivolti a pazienti e alle associazioni nazionali/internazionali che li rappresentano. Promuovendo l’empowerment, l’attività formativa permette infatti di accrescere le competenze dei partecipanti e una maggiore consapevolezza nel prendere le decisioni che riguardano la salute, la pianificazione, la gestione, la valutazione, l’equità e la sostenibilità dei servizi e dei sistemi sanitari.

giugno 2018

Si ringraziano i ricercatori del Cnmr per aver collaborato alla stesura dell’articolo: Claudio Carta, Federica Censi, Marta de Santis, Maria Chiara de Stefano, Amalia Egle Gentile, Orietta Granata, Yllka Kodra, Paolo Salerno, Marco Salvatore, Paola Torreri e Fabrizio Tosto.

Bibliografia

[1] Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, ai sensi dell’articolo 5, comma 1, lettera b), del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124. Gazzetta Ufficiale, 12 luglio 2001, n. 160 – Supplemento ordinario n.180/L.
[2] www.iss.it/cnmr
[3] Decreto 2 marzo 2016. Approvazione del regolamento di organizzazione e funzionamento dell’Iss, ai sensi dell’articolo 3 del decreto legislativo 28 giugno 2012, n. 106. Gazzetta Ufficiale, 15 aprile 2016, n. 88.

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