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    Come cambia lo sviluppo di farmaci

19 gennaio 2018

Come cambia lo sviluppo di farmaci

A pesca di molecole per arricchire l’arsenale farmaceuticoCristina Da Rold
L’assistente chimico virtualeIntervista a Alan Aspuru-Guzik
La ricerca e sviluppo di nuovi farmaci nell’era dell’intelligenza artificialeAlberto Malva, Chiara Andreoli, Giuseppe Recchia

A pesca di molecole per arricchire l’arsenale farmaceutico

Il drug discovery con il machine learning: una strada percorribile o una scatola nera?

Cristina Da Rold, freelance data journalist e scientific communicator

L’idea alla base dell’utilizzo dell’intelligenza artificiale in farmacologia è di semplificare la complessità e far emergere potenziali linee di ricerca che altrimenti “a occhio nudo” i ricercatori difficilmente sarebbero in grado di individuare. Come se l’universo di proteine nascondesse messaggi scritti con inchiostro simpatico, invisibili ai più, e che richiedono degli occhiali nuovi per essere interpretati.

Il primo bias nello sviluppo di un farmaco È proprio l’avvio della ricerca, l’idea di provare a lavorare su una certa proteina e non su un’altra. L’intuizione, seppure evidence based. Una volta selezionata la proteina da cui partire, si innesca quel noto processo a imbuto che, sfortunatamente solo in pochi casi, può tradursi in un medicinale vero e proprio. Un processo però lungo, anche fino a dieci anni, e che lascia dietro di sé numerose “vittime”, molecole cioè candidate a diventare un farmaco ma che per diverse ragioni si rivelano non adatte e quindi vengono scartate. Per citare una statistica nota, in media solo il 14 per cento delle molecole che supera la prima fase di test è adatta a diventare un farmaco.

Anche ai non addetti ai lavori risulta evidente che l’intero processo è condizionato dal limite umano nel gestire e setacciare grandi moli di dati. Nella fattispecie, capire fra miliardi di proteine esistenti qual è la candidata più adatta per bersagliare la malattia che vorremmo colpire. Il risultato è che siamo obbligati a utilizzare un processo top-down, quando invece a rigor di logica dovremmo procedere bottom-up.

Nel 2017 Jean Louis Reymond dell’Università di Berna ha pubblicato una “mappa” delle molecole note: un database di 166 miliardi di composti organici chimicamente realizzabili fino a 17 atomi che ha chiamato Gdb-17. È lapalissiano che la mente umana non riesca a confrontare nei tempi dettati dalla ricerca scientifica una mole così imponente di composti per individuare i migliori candidati sui quali puntare e investire a partire dalle caratteristiche del bersaglio terapeutico.

Serve un modo per scegliere dove scavare. — Jean Louis Reymond

Ebbene, proprio qui si può inserire secondo molti il contributo dell’intelligenza artificiale. Come? Mettendo a punto algoritmi sempre più “intelligenti” in grado di setacciare a tappeto l’oceano di composti, fra cui le varianti di proteine già studiate e magari scartate, e individuare nuovi candidati promettenti. Si tratta di una branca della ricerca che per alcuni rappresenta oggi una speranza, per altri una strada percorribile, per altri ancora una scatola nera per la medicina del futuro. Se infatti l’idea è semplice, realizzarla pone ancora diverse questioni che taluni reputano ancora troppo aperte per poter andare oltre il parlare di speranza.

Il gruppo di Reymond a Berna ha provato a catalogare questo enorme database, in modo da rendere più agile l’azione dell’algoritmo e identificare sostanze terapeuticamente promettenti “molto vicine” a farmaci già testati, ricercando le somiglianze tra i composti. L’algoritmo sviluppato dal team in soli tre minuti può scorrere i 166 miliardi di molecole catalogate in Gdb-17. Per esempio il gruppo è partito da una molecola che lega il recettore nicotinico dell’acetilcolina, utile nell’ambito dei disturbi che riguardano il sistema nervoso o la funzione muscolare, selezionando una prima lista di 344 composti correlati. Di questi il gruppo ne ha sintetizzati tre, due dei quali potrebbero rivelarsi – secondo i ricercatori – promettenti per il target esaminato [1].

Il drug discovery attraverso l’apprendimento automatico

L’esempio citato ha come caratteristica quella di partire da un farmaco già noto per esaminare delle possibili varianti promettenti. Vi sono però algoritmi in fase di studio che si pongono l’obiettivo di fare un passo ulteriore: individuare nuovi candidati senza aver prima definito il target terapeutico. Si tratta di un approccio decisamente più radicale, che si basa sulla ricerca di corrispondenze, cioè di molecole che si legano a una determinata proteina. L’idea di fondo è quella di utilizzare algoritmi detti di “legame molecolare” su un’istantanea di una proteina.

Un altro gruppo, questa volta presso l’Università di San Francisco, ha usato tecniche simili nel 2016 per individuare possibili candidati a diventare una nuova classe di antidolorifici. Su oltre 3 milioni di composti (molti di meno dunque rispetto alla mappa di Reymond), il team ne ha selezionati 23, di cui 7 in provetta hanno mostrato l’attività desiderata, e uno di essi è attualmente in fase di sperimentazione per diventare – forse – un nuovo farmaco.

Si tratta di un approccio diverso rispetto al primo, e che pone diverse difficoltà, legate alla frontiera rappresentata dall’apprendimento automatico. Gli algoritmi, per poter selezionare proteine senza bias e individuare modelli invisibili all’uomo, devono conoscere i composti, le loro caratteristiche e i diversi tipi di legame. Si chiama deep learning, apprendimento profondo, quel processo gerarchico tramite cui si “insegna” agli algoritmi a categorizzare i dati entro diversi livelli di rappresentazione, a partire dai concetti più in basso, cioè più semplici, per poi salire di gerarchia fino a costruire quelli più complessi. Un po’ come partire dal concetto di insieme, per poi passare a quello di funzione, fino ad arrivare a quello di integrale.

Il deep learning apre le porte – per lo meno virtualmente – a un terzo percorso percorribile con l’intelligenza artificiale, ancora più radicale: quello della progettazione di nuove molecole in silico, ovvero al computer. Spostare quindi l’intero processo nella dimensione del virtuale, cioè della modellistica in silico, per estrapolare quello che potrebbe essere un buon candidato per un nuovo farmaco, da sintetizzare materialmente in laboratorio in un secondo momento. In questa direzione lavora un team di ricercatori dell’Mit di Boston, che sta provando a “insegnare” all’algoritmo a lavorare su 250 molecole (ancora una volta siamo a diversi ordini di grandezza di distanza rispetto alla mappa di Reymond) per progettare nuove molecole, prevederne il comportamento e suggerire possibili combinazioni.

Investire nelle reti intelligenti

Siamo qui a un livello di simulazione completamente virtuale, che rappresenta – si legge su Nature – uno scollamento importante con la reale capacità di realizzare in laboratorio siffatte molecole. In soldoni, lo sforzo di elaborare il candidato perfetto potrebbe vanificarsi se non possedessimo poi le conoscenze ingegneristiche tali da permetterci di fabbricare concretamente queste molecole potenzialmente perfette. O di farlo a costi contenuti. C’è infatti il problema sempiterno dei costi. Un algoritmo per produrre ottimi risultati deve avere a disposizione moltissimi dati su cui lavorare, e i dati costano. È quindi necessario sviluppare algoritmi che siano in grado di lavorare sempre con meno dati.

Una cosa è certa: l’industria farmaceutica sta investendo parecchio in questa direzione. Lo testimoniano le cifre raccontate da un altro articolo apparso su Nature Biotechnology [2]: dal 2015 a oggi aziende farmaceutiche come Merck, Janssen Pharmaceutica, Sanofi, Genentech, Takeda, Santen Pharmaceuticals hanno stipulato collaborazioni con realtà note nell’ambito dell’intelligenza artificiale per lo sviluppo di nuove linee terapeutiche in diversi ambiti, da quello oncologico, a quello delle malattie infettive, malaria in primis, fino alle malattie rare.

Il modello di apprendimento più conosciuto per la scoperta di nuovi farmaci è forse il sistema Watson sviluppato dall’Ibm, racconta Eric Smalley su Nature Biotechnology [2].Nel dicembre 2016 l’Ibm ha firmato un accordo con Pfizer per lo sviluppo di farmaci in ambito immuno-oncologico, una delle strade più promettenti e più acclamate per la lotta contro il cancro.

Bicchiere mezzo pieno o mezzo vuoto, dunque? “Si tratta di un campo senza dubbio interessante, ma prima di capire se possiamo essere ottimisti è necessario avere fra le mani concrete storie di successo”, conclude Smalley. “Dobbiamo prima vedere la prima auto senza conducente, prima di poter affermare di avere fra le mani la nuova Tesla del Pharma”.

Bibliografia
[1] Mullard A. The drug-maker’s guide to the galaxy. How machine learning and big data are helping chemists search the vast chemical universe for better medicines. Nature, 26 settembre 2017
[2] Smalley E. AI-powered drug discovery captures pharma interest. Nature Biotechnology 2017; 35:604-5.

dicembre 2017


L’assistente chimico virtuale

Esplora le molecole intuitivamente, usando la conoscenza chimica

Intervista a Alan Aspuru-Guzik, responsabile del gruppo di fisica e chimica teorica, Dipartimento di chimica e biologia chimica, Harvard university

Quali sono le principali difficoltà che voi ricercatori state affrontando in questo momento? Qual è la sfida principale?

Dal mio punto di vista la sfida principale per chi lavora nel campo dell’intelligenza artificiale applicata alla farmaceutica è quella di avere a disposizione dei buoni dati dai quali “imparare”. La questione chiave è avere accesso a set di dati di alta qualità per essere in grado di fare previsioni. A questo proposito alla Harvard university stiamo sviluppando modelli molto sofisticati in ambito chimico che stanno generando interesse da parte di aziende farmaceutiche. L’idea è che i nostri algoritmi possano essere usati anche nell’ambito della drug discovery, anche se non lavoriamo specificamente in quella direzione.

Più nel dettaglio, su che cosa state lavorando in questo momento?

Lavoriamo prevalentemente sulla ricerca di materiali organici funzionali utilizzati per assemblare i materiali elettronici e per lo stoccaggio di energia (batterie organiche, led organici, fotovoltaici organici) che abbiano dimensioni e complessità analoghe a quelle dei farmaci. Abbiamo impiegato con successo la chimica quantistica e i metodi di machine learning per progettare diodi organici emettitori di luce, a dimostrazione della potenza di queste tecniche. Inoltre abbiamo sviluppato modelli generativi, che permettano al computer di selezionare composti candidati per applicazioni particolari. Siamo molto eccitati per i risultati ottenuti dai nostri ecoder e dalle reti antagoniste generative (generative adversarial network).

Ci può spiegare in che cosa consistono?

I generative adversarial network sono una classe di algoritmi per l’intelligenza artificiale utilizzabili nell’apprendimento automatico. Si tratta di tecniche applicabili anche nella ricerca di nuovi farmaci, perché possono individuare nuovi candidati che non sono già inclusi nei database esistenti. Questa è una differenza fondamentale rispetto all’approccio di Reymond e colleghi e di altri che sviluppano invece “librerie” specifiche. I nostri algoritmi possono essere utilizzati per “addestrare” i nostri modelli, affinché diventino capaci di “immaginare” nuove molecole candidate simili a quelle già note e catalogate, ma con caratteristiche migliori rispetto a determinate proprietà molecolari.

Come e perché ha scelto di dedicarsi a questo particolare ambito di ricerca?

Il campo di ricerca del mio team è l’intersezione fra calcolo quantistico e chimica. In questo momento ci occupiamo di interfacciare la chimica con settori in rapida crescita, come il mondo della computazione. Da alcuni anni abbiamo cominciato a lavorare proprio con l’intelligenza artificiale, perché crediamo sia un settore in rapido movimento e per questo molto emozionante. Siamo certi che l’intelligenza artificiale arricchirà le possibilità dei chimici computazionali negli anni a venire.

[A cura di Cristina Da Rold]

dicembre 2017


La ricerca e sviluppo di nuovi farmaci nell’era dell’intelligenza artificiale

Come le compagnie farmaceutiche stanno esplorando e applicando l’intelligenza artificiale

Alberto Malva e Chiara Andreoli, GlaxoSmithKline, Verona
Giuseppe Recchia, GlaxoSmithKline, Fondazione Smith Kline, Verona

l progresso scientifico ha fornito negli ultimi decenni informazioni senza precedenti sulle basi molecolari delle malattie e consentito di identificare nuovi target per la scoperta di farmaci. Nella gran parte dei casi, queste conoscenze non sono state trasformate in nuove terapie, a causa dei limiti che tuttora gravano sulla ricerca & sviluppo (R&S) dei farmaci. Questa rappresenta un processo costoso, lungo e inefficiente, che richiede fino a 15 anni per trasferire al mercato un nuovo farmaco, con un costo medio di 2,5 miliardi di dollari statunitensi e un rischio di fallimento elevato. Solo il 10 per cento dei composti che entrano nella fase 1 di sviluppo clinico arriva alla fase successiva e il tasso di fallimento nelle fasi 2 e 3 è intorno al 50 per cento, invariato da oltre due decenni. Metà dei fallimenti è dovuta a mancanza di efficacia, espressione della difficoltà di selezionare il giusto target per la malattia in studio [1].

Per superare questi limiti, molte compagnie farmaceutiche stanno esplorando e, in alcuni casi, applicando l’utilizzo di intelligenza artificiale nelle diverse fasi della R&S del farmaco. Un razionale alla base di tale utilizzo è rappresentato dalla possibilità oggi di produrre e accedere a molti più dati rispetto a quanti possano essere effettivamente usati per la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci. Si tratta di dati eterogenei, strutturati e non strutturati, pubblici e privati, che derivano da fonti diverse quali high throughput screening, sequenziamento genomico, spettrometria di massa, metabolomica e trascrittomica, fenotipizzazione, studi e sperimentazioni cliniche, social network, database sanitari. Fanno parte dei cosiddetti big data che per le loro dimensioni e complessità potrebbe consentire di studiare i legami tra fenomeni diversi, generare nuove ipotesi da sottoporre a verifica sperimentale e prevedere l’accadimento di fenomeni futuri (compresi efficacia e tossicità associati ai farmaci), grazie alle capacità computazionali e alle metodologie dell’informatica e delle tecniche di apprendimento automatico e approfondito. A seconda dei diversi obiettivi, l’intelligenza artificiale applicata alla R&S del farmaco, integrata con le capacità di machine learning e data mining, permette operazioni basate sul reasoning (abilità di risolvere i problemi sulla base della logica deduzione), knowledge (comprensione di specifiche entità nell’ambito del contesto), planning (abilità di raggiungere un obiettivo), communication (capacità di comprendere il linguaggio scritto e verbale), perception (capacità di dedurre sulla base di input sensoriali visivi o uditivi) [2].

I nuovi servizi offerti dalle startup

Per utilizzare nella R&S del farmaco tali tecnologie a fini commerciali, sono state ad oggi costituite 47 startup di intelligenza artificiale che, pur con eccezioni, forniscono alle compagnie farmaceutiche una serie di servizi classificabili nelle seguenti finalità [3]:

  1. aggregazione e sintesi di informazioni,
  2. repurposing di farmaci,
  3. generazione di nuovi farmaci candidati,
  4. validazione di farmaci candidati,
  5. drug design,
  6. pianificazione delle sperimentazioni precliniche,
  7. esecuzione di sperimentazioni precliniche,
  8. pianificazione di sperimentazioni cliniche,
  9. reclutamento di pazienti per sperimentazioni cliniche,
  10. ottimizzazione delle sperimentazioni cliniche,
  11. pubblicazione di dati.

Una delle aree di maggior interesse è il repurposing, ovvero il riposizionamento di farmaci già sviluppati verso nuove indicazioni terapeutiche e, più in generale, il riutilizzo dei dati e delle informazioni di varia natura (dati di studi preclinici, sperimentazioni cliniche, ecc.) per identificare nuove opportunità di uso. A tal fine, per esempio, BenevolentAI ha recentemente acquisito il diritto di sviluppo, produzione e commercializzazione di composti in fase precoce di sviluppo clinico: con i propri sistemi di intelligenza artificiale la startup si prefigge di individuare nuovi bersagli e nuovi utilizzi, con l’opportunità – trattandosi di composti che hanno già superato la fase preclinica, le valutazioni di safety e la fase 1 – di accelerare il processo di sviluppo e portare direttamente i composti candidati alla fase 2. La prima sperimentazione clinica di fase 2 per uno di tali composti, il bavisant, è già stata avviata per il trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson.

I programmi delle aziende del farmaco

Sono attualmente almeno 16 le compagnie farmaceutiche che hanno avviato programmi di intelligenza artificiale per la R&S del farmaco, sia all’interno della propria organizzazione sia attraverso collaborazioni con startup: Abbvie, AstraZeneca, Astellas, Boehringer Ingelheim, Evotec, Genentech, GSK, Janssen, Merck, Novartis, Pfizer, Sanofi, Santen, Servier, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda [4]. L’obiettivo primario è da una parte l’identificazione di nuovi target biologici e nuovi composti, dall’altra la predizione di potenziali tossicità e la ottimizzazione della sperimentazione clinica [5].

Sono almeno 16 le compagnie farmaceutiche impegnate in programmi di intelligenza artificiale per la R&S del farmaco.

GSK è considerata tra le più attive società farmaceutiche nell’applicazione della intelligenza artificiale ai processi di scoperta dei farmaci4, avendo istituito una specifica unità interna denominata “Medicines discovered using artificial intelligence” e collaborando con diverse startup. La partnership con Exscientia in particolare ha l’obiettivo di scoprire nuove e selettive piccole molecole per un massimo di dieci target biologici correlati a diverse malattie. La collaborazione con Insilico intende identificare nuovi target biologici e nuove vie molecolari. GSK fa anche parte del consorzio pubblico-privato Atom che impiega l’intelligenza artificiale per accelerare i processi di R&S dalla fase di identificazione del target biologico alla disponibilità del farmaco per il paziente in meno di un anno. A tale scopo GSK sta fornendo al consorzio dati biologici in vitro e chimici relativi a oltre 2 milioni di composti già sottoposti a screening farmaco tossicologico.

Pfizer ha avviato una collaborazione per utilizzare la piattaforma Ibm Watson nella ricerca di nuovi farmaci in immunoncologia. La capacità di analisi predittiva da parte dell’intelligenza artificiale del contenuto – in continuo autoaggiornamento – di 25 milioni di abstract presenti su Medline, un milione di articoli scientifici e 4 milioni di brevetti depositati potrà consentire di individuare connessioni molecolari non ancora esplorate e di combinare in modo appropriato i trattamenti nel contesto della medicina di precisione.

Le grandi aspettative

Per quanto riguarda lo sviluppo, accanto alla predizione di possibili tossicità dei nuovi composti, le applicazioni della intelligenza artificiale alla sperimentazione clinica dei farmaci sono ancora in fase iniziale e interessano il disegno, il reclutamento e la ottimizzazione di sperimentazioni cliniche (vedi tabella).

Startup Finalità Vantaggi
GNS Healthcare Trasformare flussi diversi di dati biomedici e sanitari in modelli computerizzati rappresentativi di pazienti individuali. Personalizzare lo sviluppo clinico, identificando gli interventi ottimali per i singoli pazienti.
PathAI Migliorare l’analisi patologica dei tessuti. Identificare i pazienti che traggono beneficio dai nuovi farmaci.
Trials.ai Ottimizzare il disegno della sperimentazione clinica. Facilitare l’arruolamento ed il coinvolgimento dei pazienti nella sperimentazione clinica, eliminando i passaggi inutili dell’operatività della ricerca e acquisendo insight in tempo reale dallo studio clinico.
Deep 6 AI Analizzare i documenti medici e sanitari per identificare i pazienti idonei per la sperimentazione clinica. Accelerare il reclutamento dei pazienti per completare la sperimentazione più velocemente.
Mendel.ai Automatizzare la corrispondenza dei pazienti neoplastici con i criteri di selezione dello studio attraverso la storia clinica e l’analisi genetica. Accelerare il reclutamento dei pazienti negli studi le neoplasie.
AiCure Confermare in modo visuale l’assunzione del farmaco in studio attraverso lo smartphone. Migliorare l’aderenza al trattamento con il farmaco nella sperimentazione clinica.
Brite Health Analizzare i marcatori neoplastici in un minuto da una goccia di sangue utilizzando un device a domicilio. Ottimizzare lo sviluppo dei farmaci antineoplastici con una piattaforma di monitoraggio di biomarcatori con milioni di dati puntuali per paziente.

In conclusione, l’intelligenza artificiale ha la potenzialità di intervenire potenziando la capacità di identificare nuovi target potenziali, scoprire nuove molecole, predire il funzionamento dei composti e la tossicità, creare un utilizzo personalizzato dei composti sulla base di marcatori genici. La sua maggiore aspettativa interessa la riduzione della principale criticità della R&S del farmaco, ovvero il tasso di fallimento nello sviluppo clinico. Ma prima che qualsiasi tecnologia di intelligenza artificiale possa dominare i processi di scoperta e sviluppo del farmaco è necessario che uno o più progetti mantengano le proprie promesse. Non è la prima volta infatti che le compagnie farmaceutiche si affidano a soluzioni high tech per aumentare la produttività di R&S. L’introduzione dello high throughput screening, con l’uso di robot per testare rapidamente milioni di molecole, ha generato enormi quantità di composti nei primi anni del 2000 ma non è ancora riuscita a risolvere le inefficienze nel processo di ricerca.

L’intelligenza artificiale cambierà e avrà la capacità di trasformare la R&S dei farmaci? Nel corso dei prossimi tre anni avremo la risposta.

Bibliografia

[1] Hunter J. Adopting AI is essential for a sustainable pharma industry. Drug Discovery World online, dicembre 2016.
[2] Chen Y, Argentinis E, Weber G. Ibm Watson: how cognitive computing can be applied to big data challenges in life sciences research. Clin Ther 2016; 38:688-701.
[3] Smith S. 40 startups using artificial intelligence in drug discovery. The BechSci blog, 8 novembre 2017.
[4] Smith S. 16 pharma companies using artificial intelligence in drug discovery. The BechSci blog, 13 dicembre 2017.
[5] Smalley E. AI-powered drug discovery captures pharma interest. Nat Biotechnol 2017;35:604-5.

dicembre 2017

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