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    Il coinvolgimento nella ricerca

22 luglio 2016

Il coinvolgimento nella ricerca

Il coinvolgimento nella ricerca. Stiamo ancora inventando la ruota?Cristina Da Rold
L’esperienza della Mayo ClinicIntervista ad Aaron Leppin Assistant
Pazienti con facoltà di parolaMassimo Di Maio
Paziente esperto, da passeggero a co-pilota della ricerca terapeutica? – Giuseppe Recchia, Renza Barbon Galluppi, Stefano Mazzariol, Claudio Taranto
Da vittime a esperti. L’impatto dell’attivismo per l’hiv sulla ricerca clinicaEnrico Girardi
I manifesti per la lotta all’aids: una lezione di empowerment sociale

Il coinvolgimento nella ricerca. Stiamo ancora inventando la ruota?

L’apporto che i cittadini possono dare al disegno e allo svolgimento degli studi clinici è fondamentale. Ma ancora non è chiaro come tradurre in pratica questa necessità.

Cristina Da Rold

L’idea di coinvolgere il paziente nei processi decisionali che riguardano l’assistenza sanitaria e all’interno della ricerca clinica è diventato una sorta di mantra negli ultimi anni. La prospettiva è quella di una salute pubblica inclusiva, che fonda le sue radici sul dialogo fra i diversi stakeholder, per modulare linee di ricerca le cui priorità siano frutto di un processo anche bottom-up. Quasi tutti gli studi che sono stati pubblicati negli ultimi anni fanno riferimento alle potenzialità di questo approccio, sia per il paziente stesso che si sentirebbe parte attiva del processo – “empowered”, come si ama dire in letteratura – sia per i ricercatori, che sarebbero così coadiuvati nella costruzione di linee di ricerca che siano il più possibile aderenti alla pratica clinica e alle esigenze del malato.

Coinvolgere i pazienti nella pianificazione e nell’esecuzione della ricerca significa migliorarne la traduzione in pratica clinica. Dal punto di vista dei ricercatori si parla, per esempio, di coinvolgere i pazienti nella determinazione dei criteri di raccolta dei dati, nell’identificazione delle priorità all’interno di una certa linea di ricerca, della migliore valutazione dell’applicabilità di un servizio all’interno della vita quotidiana dei malati. E ancora, nel fornire agli stessi malati risorse appropriate attraverso la semplificazione dei messaggi e la caratterizzazione dell’audience, e valutando l’incisività delle linee guida.

D’accordo: ma come mettere in pratica questi processi

“Il problema è che la ruota la stiamo ancora inventando”, spiega Paola Mosconi, responsabile del Laboratorio di Ricerca per il coinvolgimento dei cittadini in sanità dell’Irccs – Istituto Mario Negri di Milano. Ad oggi infatti, nonostante le raccomandazioni in merito da parte della Cochrane Collaboration, della Agency for healthcare research and quality e dell’Institute of medicine statunitense, non esistono delle linee guida a livello operativo su come implementare il cosiddetto patient engagement all’interno della ricerca clinica, né si riscontrano in letteratura delle evidenze scientifiche – intendendo con questa espressione degli studi comparativi metodologicamente rigorosi – che prendano in esame delle singole pratiche di patient engagement e che ci forniscano risposte definitive circa benefici e rischi. Insomma: in molti raccomandano il coinvolgimento del paziente, ma a livello metodologico di punti fissi ancora non ce ne sono. E si sa che per la scienza valutare significa anzitutto poter misurare.

Questo è quello che emerge dalla più recente revisione sistematica sul tema, pubblicata da un gruppo di ricercatori della Mayo Clinic [1]. La revisione prende in esame 142 studi che descrivono un ampio ventaglio di metodologie di coinvolgimento del paziente in diversi momenti della ricerca: nella Il coinvolgimento nella ricerca. Stiamo ancora inventando la ruota? L’apporto che i cittadini possono dare al disegno e allo svolgimento degli studi clinici è fondamentale. Ma ancora non è chiaro come tradurre in pratica questa necessità. fase preparatoria, cioè nella determinazione dell’agenda, nella definizione delle priorità, nella fase di esecuzione della ricerca stessa – che comprende l’analisi e la messa a punto delle procedure, il reclutamento dei pazienti, la raccolta e l’analisi dei dati – e infine nella fase di disseminazione e di valutazione dei risultati. Tra i documenti analizzati nella sintesi, lo studio ha considerato anche le 8 revisioni sistematiche già pubblicate negli anni precedenti sullo stesso tema.

La letteratura sull’argomento è molto ampia, così come le esperienze positive di patient engagement documentate da gruppi di ricerca in tutto il mondo. Il punto è – rilevano Juan Pablo Domecq e colleghi – che nessuno al momento ha prodotto una sintesi dei metodi utilizzati in queste esperienze, comparandone i risultati, con lo scopo di elaborare delle linee guida. La letteratura al momento è – a detta degli autori – “tokenistica”, comprende cioè solo resoconti di esperienze singole, con punti di forza e debolezza dei rispettivi approcci. Nonostante molte metodologie che hanno prodotto buoni risultati siano state documentate in letteratura, “ad oggi – si legge – non siamo in grado di fornire dei riferimenti definitivi su quelle che possono essere delle buone pratiche, sulla base di analisi comparative evidenti”.

Quello che manca è la sintesi, e in questo senso la revisione suggerisce una possibile strada per affrontare questo problema. Uno studio che valuti in parallelo tre approcci: quello che non comprende il coinvolgimento del paziente, quello che comprende il coinvolgimento di pazienti selezionati fra chi soffre della stessa patologia che è materia dello studio, e un terzo approccio, quello che vede cioè il coinvolgimento di pazienti indipendentemente dalla patologia su cui si focalizza lo studio.

Comparative effectiveness research coinvolgendo i pazienti

L’acronimo Cer sta per Comparative effectiveness research, la base di una sanità in cui le decisioni in ambito sanitario siano prese dai pazienti, dai medici, dai ricercatori, sulla base di informazioni evidence-based, in altre parole su prove robuste derivanti dalla ricerca clinica. Sia la Agency for healthcare research and quality che il Patient-centered outcomes research institute (Pcori), che si occupano anche di elaborare delle strategie di patient engagement, negli ultimi anni hanno suggerito che i processi di Cer debbano comprendere maggiormente il coinvolgimento dei pazienti nella ricerca.

Uno studio pubblicato nel 2012 sul JAMA [2] ha addirittura proposto dieci ambiti in cui il ruolo del paziente può essere d’aiuto nella ricerca clinica (vedi tabella), sia ai ricercatori sia ai malati. Anche qui però alla lista delle buone pratiche non segue una disamina accurata sul “come” mettere a punto strategie di patient engagement, cioè come attuare queste dieci possibilità.

L’esperienza del Pcori

La necessità di un approccio metodologico rigoroso è stata rilevata dal Comitato metodologico del Pcori, in un articolo pubblicato sempre sul JAMA nel 2012 [3], a cui hanno fatto seguito altre pubblicazioni che hanno integrato le quattro aree su cui si concentrano gli sforzi del Pcori nell’ambito della patientcenteredness: coinvolgere le persone che rappresentano la popolazione di studio e altri soggetti interessati a seconda dello specifico contesto di ricerca; individuare, selezionare, reclutare e mantenere vivo l’interesse dei partecipanti allo studio e garantire che i dati vengano raccolti accuratamente e sistematicamente da tutti loro; utilizzare i risultati riferiti dai pazienti poiché essi sono la migliore fonte di informazioni; e, infine, coinvolgere i partecipanti nella diffusione dei risultati.

Coinvolgere i pazienti nella determinazione delle priorità di ricerca però non è semplice, poiché proprio l’identificazione delle questioni più facilmente risolvibili è l’aspetto più difficile nella ricerca clinica. Recentemente il board di Pcori ha messo a punto un nuovo approccio definito “stakeholder-driven” per integrare Cer, descritto in un articolo pubblicato su JAMA alla fine del 2015 [4], che fa seguito all’articolo già citato del 2012 [2].

Il processo prevede il coinvolgimento di più parti: lo staff di Pcori, i clinici, i ricercatori e rappresentanti di altre diverse organizzazioni, oltre appunto ai singoli pazienti. Questi ultimi possono sottoporre le proprie idee circa quelle che secondo loro sono le principali questioni della ricerca in corso attraverso il portale di Pcori, spesso in risposta a una call proveniente dallo staff di Pcori. Successivamente gli advisory panel, composti da diverse tipologie di stakeholder, analizzano e valutano le diverse idee utilizzando degli indicatori elaborati dal Pcori (fra gli indicatori considerati troviamo l’importanza del problema per i decisori, i dubbi sulla robustezza delle prove, quanto la modifica di una certa pratica potrebbe influenzare la pratica clinica, ecc.). Una volta superata questa fase, il Pcori convoca dei gruppi di lavoro composti da diversi portatori di interesse per definire con maggiore chiarezza le priorità selezionate. Infine, come ultimo passaggio, il board di Pcori decide se includere queste linee di ricerca all’interno di call singole per dei fi nanziamenti o se inserirle all’interno di protocolli di ricerca.

“Quella di Pcori rappresenta un’esperienza positiva, ma rimane per ora un’esperienza singola – precisa Mosconi – e in ogni caso si tratta ancora di un percorso in divenire anche all’interno dello stesso Pcori. È evidente inoltre che a monte c’è il problema di come selezionare e coinvolgere i partecipanti, e questo rappresenta un grosso problema di partenza per chi come noi fa ricerca in questo settore. Ancora una volta non mancano le singole esperienze in merito, come è capitato in Olanda con la Netherlands asthma foundation che ha elaborato un’agenda della ricerca coinvolgendo pazienti selezionati in maniera casuale, ma non possiamo dire a oggi di possedere dei risultati definitivi che ci permettano di asserire per esempio che sia meglio scegliere i pazienti in questo modo piuttosto che attraverso il reclutamento su base volontaria.”

Come migliorare la comparative effectiveness research coinvolgendo i pazienti.

Step della Cer Come coinvolgere il paziente
Sollecitazione di temi • Indentificare i temi che sono importanti per i pazienti, per i caregiver e per la comunità.
• Proporre i temi da studiare.
Prioritarizzazione della ricerca • Sollecitare un feedback sulla rilevanza e priorità dei temi.
• Discutere l’urgenza dei topic da affrontare.
Messa a fuoco del quesito clinico • Verificare utilità e rilevanza dei quesiti.
• Valutare l’applicabilità nel mondo reale.
Selezione dei comparatori e degli out come • Identificare i trattamenti confronto.
• Individuare gli outcome di interesse.
• Includere altri aspetti del trattamento
Creazione di un framework concettuale • Fare una “reality check”.
• Verificare la logica del framework concettuale.
• Integrare altri fattori non documentati in letteratura.
Piano di analisi • Verificare l’importanza di fattori e variabili.
• Accertare se c’è un buon proxy per un concetto specifico.
• Indagare sui possibili fattori confondenti.
Raccolta dei dati • Individuare gli approcci migliori per la raccolta dei dati (registro, trial, cartelle cliniche, ecc.).
• Fornire aiuto nella selezione delle fonti dei dati.
Revisione e interpretazione dei risultati • Valutare la credibilità dei dati.
• Suggerire spiegazioni o approcci alternativi.
• Dare un contributo per le analisi di sensibilità.
Traduzione • Interpretare i risultati per la loro significatività.
• Documentare quali risultati sono di facile o difficile comprensione.
• Indicare quali risultati sono controintuitivi.
Disseminazione • Facilitare il coinvolgimento di altri pazienti.
• Aiutare altri pazienti a capire i risultati.

Dieci ambiti in cui il ruolo del paziente può essere d’aiuto nella ricerca clinica, sia ai ricercatori sia ai pazienti (tabella modificata da Mullins CD, et al. JAMA 2012; 307: 1587-8).

Mancano formazione e ricerca indipendente

“Un altro problema, e questo lo vediamo anche in Italia, è quello della formazione degli interlocutori da inserire nei protocolli di ricerca: un tentativo che è stato fatto da Pcori negli ultimi anni, ma che non è ancora la prassi”, precisa Mosconi. “Inoltre, bisogna considerare il fatto che i bisogni dei pazienti non sono gli stessi dei clinici e per questo sarebbe necessario modificare l’agenda della ricerca, che al momento è orientata prevalentemente sul versante farmacologico, basti pensare al progetto europeo Eupati (European patients academy on therapeutic innovation) per esempio. Manca insomma una ricerca indipendente che potrebbe dare slancio a questo ambito di ricerca”.

Non mancano dunque i tentativi – come quello del Pcori – di sistematizzare dei processi per il coinvolgimento dei pazienti nella ricerca clinica. Secondo quanto rilevano Domecq e colleghi però, nel complesso di strategie pratiche vere e proprie si parla ancora troppo poco. Sono quattro in particolare le principali questioni ancora aperte all’interno dell’ambito del patient engagement:

  • qual è il metodo migliore per selezionare i pazienti da coinvolgere, se sceglierli cioè in maniera randomizzata oppure se affidarsi a volontari (e quindi eventualmente come tenere conto dei bias);
  • come coinvolgerli nei processi di ricerca, quali strumenti utilizzare, se nell’era del web 2.0 ha ancora senso puntare sulla presenza fisica del paziente, o se esistono metodi di partecipazione digitali ancora più funzionali; è evidente che in questo ambito l’esperienza è la principale maestra, e si deve procede per tentativi ed errori;
  • quali sono i reali benefici che si osservano;
  • quali gli aspetti problematici e le barriere per attuare il patient engagement, che al momento vengono esaminati solo da un ristretto gruppo di studi fra quelli esaminati nella revisione, e sottolineano aspetti eminentemente di natura logistica (difficoltà a raggiungere le sedi, ecc.) e di frustrazione legata a iter di ricerca troppo lunghi.

“Bisogna considerare il fatto che i bisogni dei pazienti non sono gli stessi dei clinici e per questo sarebbe necessario modificare l’agenda della ricerca, che al momento è orientata prevalentemente sul versante farmacologico […] Manca insomma una ricerca indipendente che potrebbe dare slancio a questo ambito di ricerca.” — Paola Mosconi

Cosa fare, dunque?

“Anzitutto investire sulle persone e darsi degli obiettivi definiti, investire in formazione e su programmi che analizzino l’apporto reale che questi nuovi stakeholder stanno dando alla ricerca clinica all’interno dei gruppi di ricerca”, conclude Mosconi. “Le associazioni sono disponibili in generale a mettersi intorno a un tavolo a discutere, ma siamo ancora lontani da possedere risultati definitivi evidence-based sulla base dei quali elaborare delle linee guida definitive e, soprattutto, operative. Spesso si finisce per affrontare gli argomenti in maniera meramente teorica, perdendo di vista la sostanza dei fatti. Insomma, c’è ancora molto da fare per poter dire di avere davvero inventato la ruota.”

Il processo di peer review del BMJ con il coinvolgimento dei pazienti

Nel 2015 il British Medical Journal ha lanciato il Research involvement and engagement rendendo partecipi i pazienti nella procedura di peer review degli articoli scientifici proposti alla rivista. La valutazione viene sottoposta a revisori accademici, medici e ricercatori, che forniscono un giudizio tecnico sulla metodologia e sull’affidabilità dello studio, e a pazienti che valutano la rilevanza dello studio dal loro punto di vista.

peerreview-bmj

Bibliografia
[1] Domecq JP, Prutsky G, Elraiyah T, et al. Patient engagement in research: a systematic review. BMC Health services research 2014; 26;14:1.
[2] Mullins CD, Abdulhalim AM, Lavallee DC. Continuous patient engagement in comparative effectiveness research. JAMA 2012;307:1587-8.
[3] Methodology Committee of the Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI. Methodological standards and patient-centeredness in comparative effectiveness research: the PCORI perspective. JAMA 2012;307:1636.
[4] Selby JV, Forsythe L, Sox HC. Stakeholder-Driven Comparative Eff ectiveness Research: An Update From PCORI. JAMA 2015;314:2235-6.

luglio 2016


L’esperienza della Mayo Clinic

Intervista a Aaron Leppin , Assistant Professor of Health services research Mayo Clinic

Nella sua esperienza, quali sono i maggiori punti di forza e di debolezza di un approccio basato sul  coinvolgimento del paziente nella ricerca clinica?
Coinvolgere i pazienti nella conduzione della ricerca accresce la fiducia dei malati sulla ricerca stessa, per risolvere i problemi rilevanti per i pazienti. Più i pazienti vengono coinvolti nella ricerca, più è probabile che il risultato della ricerca sia applicabile praticamente alla vita quotidiana dei malati. Essi possono infatti  facilitare la sua traduzione e assimilazione. Un potenziale punto debole di questo processo è la possibilità che risulti rallentato, soprattutto se i pazienti hanno bisogno di essere istruiti e formati per impegnarsi attivamente. Bisogna anche stare attenti che la partecipazione attiva dei non addetti ai lavori non sacrifichi eccessivamente il rigore e la qualità della ricerca stessa.

Quali sono le principali barriere che un ricercatore si trova ad affrontare?
La sfida principale è trovare dei buoni esempi da seguire. Penso che i ricercatori siano eccessivamente concentrati sulla ricerca di un metodo “più giusto” degli altri per condurre questo tipo di studi. Credo che in realtà tutto questo sforzo finisca per intimidire chi fa ricerca. Per me coinvolgere i pazienti è un impegno che potremmo definire più “umanistico” che strettamente scientifico: ciò che in ultima analisi noi ricercatori stiamo cercando di fare è soddisfare le esigenze del paziente, e il privilegio è di provarci insieme a lui.
Un altro ostacolo importante è la mancanza di risorse (in termini di tempo e fondi) per svolgere questa attività. Coinvolgere i pazienti nella ricerca ci pone in una posizione vulnerabile e questo è un rischio, soprattutto se le priorità dei pazienti non sono le medesime dei finanziatori o di chi fa ricerca. Vi è poi un problema di comunicazione a monte: i ricercatori spesso non sono addestrati su come comunicare con i pazienti e coinvolgerli. Anche su questo bisogna lavorare.

Ricercatori a parte, il coinvolgimento del paziente e utile anche al paziente stesso? Se sì, in che modo?
In realtà dipende dal singolo progetto. Noi per esempio abbiamo un patient advisory group, cioè una sorta di “consiglio dei pazienti”, che si incontra mensilmente ed è per noi una risorsa. Chiediamo loro un feedback su vari progetti, provando a capire come potremmo renderli più centrati sul paziente. C’è parecchio “cameratismo” fra loro e i ricercatori. Personalmente sono molto orgoglioso di vedere i risultati del loro feedback tradotti in prodotti che migliorino la pratica di ricerca. Stiamo inoltre seguendo un altro progetto che in realtà non coinvolge singoli pazienti ma comunità di pazienti. Si tratta di quella che possiamo definire ricerca partecipativa: la comunità ha identificato il problema e noi ci impegniamo per aiutarla a risolverlo.

La revisione sistematica più recente sul tema (Domecq, 2014) mette in luce il potenziale rischio di un selection bias. Qual e nella sua esperienza il modo migliore per selezionare i pazienti da coinvolgere?
Questa è una domanda difficile. In alcuni dei miei lavori, scelgo di seguire il mio istinto, basandomi sui “legami” che sento di aver creato con alcuni pazienti. Quando poi mi trovo davanti a persone difficili da coinvolgere la vivo un po’ come una sfida ancora maggiore perché non la ritengo una questione secondaria specie per alcune popolazioni particolarmente vulnerabili, in cui la diffidenza può minacciare il rapporto fin dall’inizio.

Su che aspetti sta lavorando il vostro gruppo alla Mayo Clinic?
All’interno dell’Unità di conoscenza e valutazione della ricerca presso il nostro istituto, abbiamo anche – come dicevo in precedenza – un Patient advisory group che si incontra una volta al mese da almeno 10 anni. Si tratta di un gruppo oramai rodato sia nei suoi rapporti interni con i membri, sia nei rapporti con noi ricercatori.

Nella sua esperienza dunque, quali raccomandazioni si sente di dare da un punto di vista operativo a un  ricercatore che volesse attuare processi di patient engagement?
L’ideale è anzitutto mettere in piedi un patient advisory group. Certo, si richiede una buona dose di lavoro per iniziare, ma dopo un po’ il gruppo sviluppa una propria identità e alla fine l’intero processo non richiede molte risorse. Se se ne presenta l’opportunità, è interessante anche provare a realizzare progetti di ricerca partecipativa per cui i pazienti collaborano con i ricercatori nella messa in pratica delle indagini pilota e nel condurre le interviste. Questo è gratificante per i pazienti, e loro possono diventare anche molto abili in questo processo.

luglio 2016


Pazienti con facoltà di parola

Sintomi di malattia ed effetti collaterali della terapia oncologica

Massimo Di Maio, Dipartimento di Oncologia, Università degli studi di Torino Scdu Oncologia, AO Mauriziano, Torino

Quando penso all’importanza dei patient reported outcome (Pros), mi viene in mente una famosa scena di uno dei film che più amo, “Totò, Peppino e i fuorilegge”. Di fronte allo scetticismo della moglie che giudicava impossibile che un forte dolore al dente gli fosse passato all’improvviso, Totò sbottava: “Ma insomma, lo vuoi sapere meglio di me che sono il padrone del dolore?”. Questa simpatica citazione serve a ricordarci che nessuno meglio di chi li prova può descrivere i sintomi soggettivi legati ad una malattia o agli effetti collaterali di una terapia.

Non è un caso, peraltro, che l’attenzione ai Pros sia particolarmente cresciuta, negli ultimi anni, in ambito oncologico [1]. I trattamenti antitumorali (non soltanto la “classica” chemioterapia ma anche i farmaci di nuova generazione) sono comunemente associati al rischio di tossicità non trascurabile, che può comportare importanti ripercussioni sulla qualità di vita dei pazienti oncologici. Alcuni effetti collaterali sono documentati da alterazioni di esami di laboratorio o altri esami strumentali, molti altri sono “soggettivi”: non solo il dolore, ma anche la nausea e il vomito, il dolore, la diarrea o la stipsi, l’alterazione del gusto e la mancanza di appetito, l’astenia e numerosi altri. In quanto tali, devono essere riferiti direttamente dal paziente.

L’under-reporting degli effetti soggettivi

Numerose pubblicazioni scientifiche hanno documentato che i medici possono “sottostimare” l’incidenza di numerose tossicità “soggettive” [2-6]. Poco più di un anno fa, dopo aver avuto il privilegio di presentarne i risultati al meeting Esmo del 2014, abbiamo pubblicato sul Journal of Clinical Oncology uno studio italiano, coordinato presso l’Unità sperimentazioni cliniche dell’Istituto nazionale tumori – Fondazione Pascale di Napoli, dedicato proprio all’analisi dell’under-reporting della tossicità in ambito oncologico [2]. Lo studio è stato condotto su una casistica di oltre 1000 pazienti trattati nell’ambito di tre studi clinici multicentrici (uno dedicato a pazienti operate per tumore della mammella e sottoposte a terapia adiuvante, e due dedicati a pazienti con tumore del polmone avanzato sottoposti a trattamento di prima linea), e ha confrontato la tossicità direttamente riferita dai pazienti rispetto a quella riportata dai medici. Il confronto tra il dato riferito dai pazienti e il dato riportato dai medici è stato possibile in quanto, alla fine di ogni ciclo di trattamento, i pazienti compilavano i questionari di qualità di vita dell’European organization for researchand treatment of cancer (Eortc) che, tra le varie domande, chiedono al paziente se, nel corso della settimana precedente, abbia avuto le sei tossicità prese in considerazione nello studio: nausea, vomito, diarrea, stipsi, anoressia e perdita dei capelli. Le risposte dei pazienti sono state quindi confrontate con la tossicità riportata dagli sperimentatori, allo scopo di calcolare l’under-reporting, vale a dire la percentuale di casi in cui il medico non ha riferito alcun grado di una specifica tossicità sul totale dei pazienti che, in uno o più dei cicli di trattamento considerati, hanno invece comunicato di aver avuto quella specifica tossicità. E il risultato, indubbiamente, fa riflettere: per tutte le sei tossicità prese in considerazione, abbiamo documentato una notevole percentuale di under-reporting da parte dei medici: 74,4% per l’anoressia, 40,7% per la nausea, 47,3% per il vomito, 69,3% per la stipsi, 50,8% per la diarrea e 65,2% per l’alopecia. La cosa che più ci ha sorpreso è che, anche limitando l’analisi ai soli casi in cui il paziente o la paziente avevano riferito “moltissima” tossicità, la percentuale di casi nei quali il medico non aveva affatto riportato tale tossicità nella scheda era tutt’altro che trascurabile, andando dal 13,0% per il vomito al 50,0% per l’anoressia.

under-reporting

Lo studio sopra descritto era basato su pazienti seguiti prospetticamente nel contesto di sperimentazioni cliniche dove, in linea di principio, sarebbe richiesta agli sperimentatori particolare attenzione nell’indagare e riportare gli eventi avversi. È facile pensare quindi che tale under-reporting possa essere frequente nella pratica clinica. Tra l’altro, se è ovvio che la riduzione dell’under-reporting della tossicità comporterebbe una migliore descrizione del reale profilo di effetti collaterali associati alla somministrazione dei trattamenti anti-tumorali (e quindi un’informazione più accurata per i pazienti candidati a ricevere successivamente il trattamento), è altrettanto interessante chiedersi se possa anche migliorare la gestione stessa dei pazienti, contribuendo a migliorare il trattamento delle tossicità e, di conseguenza, la qualità di vita dei pazienti.

“Il valore aggiunto dell’impiego di uno strumento che ‘dà voce’ ai pazienti è che questi ultimi possono comunicare direttamente la loro esperienza soggettiva.”

Recentemente, è stato pubblicato sul Journal of Clinical Oncology uno studio randomizzato nel quale i pazienti sottoposti a chemioterapia, se assegnati al braccio sperimentale, riportavano tutti i sintomi e gli effetti collaterali mediante un tablet [7]. Le loro risposte producevano in tempo reale un alert agli infermieri in caso di eventi avversi severi o in peggioramento, e i medici, in occasione della successiva visita, avevano a disposizione una stampa di tutte le risposte dei pazienti. Ebbene, lo studio ha documentato un significativo miglioramento della qualità di vita per i pazienti assegnati al braccio sperimentale rispetto a quelli che ricevevano la “classica”, normale assistenza. Allo scopo di migliorare l’accuratezza della descrizione della tossicità nell’ambito della sperimentazione clinica, sono ipotizzabili diversi modelli, a seconda del momento in cui l’informazione riportata dal paziente viene integrata con quella riportata dal medico: già al momento della visita, solo al momento dell’analisi finale dei dati, oppure le informazioni potrebbero essere riportate in parallelo, senza essere integrate (figura 1). D’altro canto, per ipotizzare un impatto sulla qualità di vita e sulla qualità dell’assistenza nella pratica clinica, l’acquisizione dell’informazione riportata dal paziente in prima persona dovrebbe essere necessariamente disponibile per il medico al momento della visita, quindi in accordo con il primo dei modelli riportati nella figura 1.

Modello patient reported outcome

Figura 1

Cosa si può fare per migliorare lo scenario?

Allo scopo di migliorare l’accuratezza della descrizione degli eventi avversi soggettivi, riducendo il rischio di under-reporting, negli ultimi anni si sta sviluppando l’incorporazione formale dei PROs nella definizione della tossicità, elaborando quindi un sistema di raccolta dati in cui sono i pazienti stessi a registrare le tossicità che hanno sofferto [8]. In particolare, mentre i Common terminology criteria for adverse events (Ctcae) – tradizionalmente usati come standard per lo scambio di informazioni sulla sicurezza dei trattamenti nella ricerca oncologica – prevedono la registrazione degli eventi avversi da parte degli sperimentatori, il National cancer institute ha recentemente patrocinato la messa a punto di un sistema di descrizione degli eventi avversi, chiamato Pro-Ctcae, che, nel caso delle tossicità “sintomatiche”, integra il sistema tradizionale mediante l’acquisizione dell’informazione da parte dei pazienti. Nel dettaglio, dei 790 eventi avversi compresi nella lista dei Ctcae, 78 si prestano ad essere riportati dal paziente stesso: per ciascuno di tali 78 eventi avversi, sono state elaborate da una a tre domande riferite alla frequenza, alla severità e all’interferenza del sintomo con l’attività quotidiana, mettendo a punto una “libreria” complessiva di 124 domande [8]. Uno studio recentemente pubblicato, condotto su 975 pazienti statunitensi sottoposti a trattamenti anti-tumorali (chemioterapia o radioterapia) in regime ambulatoriale, ha contribuito alla validazione dei Pro-Ctcae [9]. È attualmente in corso, tra l’altro, la validazione della versione italiana dei Pro-Ctcae.

La messa a punto dei Ctcae è stata storicamente cruciale per favorire l’adozione di un “linguaggio comune” nella descrizione della tossicità dei trattamenti da parte dei medici. Analogamente, lo sviluppo dei Pro-Ctcae è una tappa importante per integrare la prospettiva dei pazienti in tale descrizione. Come sottolineato da Benjamin Movsas [10], sia la prospettiva del paziente sia quella del medico sono essenziali nella descrizione dei sintomi, in quanto rappresentano informazioni complementari che, quando integrate, consentono una stima più robusta e accurata. Ovviamente, i medici hanno la competenza per interpretare i sintomi del paziente alla luce del contesto generale della malattia e del trattamento, ma il valore aggiunto dell’impiego di uno strumento che “dà voce” ai pazienti è che questi ultimi possono comunicare direttamente la loro esperienza soggettiva.

Bibliografia
[1] Di Maio M, Basch E, Bryce J, Perrone F. Patient-reported outcomes in the evaluation of toxicity of anticancer treatments. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:319-25.
[2] Di Maio M, Gallo C, Leighl NB, et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials. J Clin Oncol 2015;33:910-5.
[3] Petersen MA, Larsen H, Pedersen L, et al. Assessing health-related quality of life in palliative care: Comparing patient and physician assessments. Eur J Cancer 2006; 42:1159-66.
[4] Fromme EK, Eilers KM, Mori M, et al. How accurate is clinician reporting of chemotherapy adverse eff ects? A comparison with patient-reported symptoms from the Quality-of-Life Questionnaire C30. J Clin Oncol 2004;22:3485-90.
[5] Basch E, Iasonos A, McDonough T, et al. Patient versus clinician symptom reporting using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: Results of a questionnaire- based study. Lancet Oncol 2006; 7:903-9.
[6] Grossman SA, Sheidler VR, Swedeen K, et al. Correlation of patient and caregiver ratings of cancer pain. J Pain Symptom Manage 1991;6:53-7.
[7] Basch E, Deal AM, Kris MG, Scher HI, Hudis CA, Sabbatini P, Rogak L, Bennett AV, Dueck AC, Atkinson TM, Chou JF, Dulko D, Sit L, Barz A, Novotny P, Fruscione M, Sloan JA, Schrag D. Symptom Monitoring With Patient-Reported Outcomes During Routine Cancer Treatment: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2016 Feb 20;34:557-65.
[8] Basch E, Reeve BB, Mitchell SA, et al. Development of the National Cancer Institute’s patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events (PRO-CTCAE). J Natl Cancer Inst 2014;106: dju244
[9] Dueck AC, Mendoza TR, Mitchell SA, et al; National Cancer Institute PRO-CTCAE Study Group. Validity and Reliability of the US National Cancer Institute’s Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). JAMA Oncol 2015;1:1051-9.
[10] Movsas B. PROceeding With the Patient-Reported Outcomes (PROs) Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. JAMA Oncol 2015;1:1059-60.

luglio 2016


“It’s time to listen to the real expert”

Paziente esperto, da passeggero a co-pilota della ricerca terapeutica?

Una proposta di discussione

Giuseppe Recchia, Consigliere Fondazione Smith Kline
Renza Barbon Galluppi, Presidente Onorario Uniamo – Federazione Italiana Malattie Rare
Stefano Mazzariol, Paziente esperto Eupati
Claudio Taranto, Coordinatore Centro studi SIC – Sanità In Cifre di Senior Italia FederAnziani

Il 25 aprile 2016 un ragazzo di 17 anni affetto da distrofia muscolare di Duchenne guidava la sua carrozzella elettrica nella sala conferenza dove la Food and drug administration (Fda) teneva le audizioni degli esperti incaricati di valutare l’efficacia e la tollerabilità di eteplirsen, un composto sperimentale per il trattamento della sua malattia. Prendendo il microfono davanti a una commissione di esperti e consulenti della Fda, il ragazzo, Austin Leclaire, dichiarava: “(questo farmaco) mi ha permesso di mangiare da solo, mi ha dato una possibilità. È tempo di ascoltare i veri esperti” [1].

Chi sono i veri esperti? I pazienti che hanno sperimentato il farmaco, secondo Austin e una parte crescente delle società. La Fda, dopo aver acquisito la valutazione condotta dagli esperti (che avevano votato 7 a 6 contro la sua efficacia nel trattamento della distrofia muscolare di Duchenne), avrebbe dovuto fornire la propria decisione sulla approvazione di eteplirsen entro il 25 maggio 2016 [2]. Tale data è stata posticipata, per poter completare le valutazioni secondo altre prospettive, e oggi Austin è ancora in attesa della valutazione finale della Fda.

Sebbene si tratti di cronaca di questi giorni, questo caso è destinato a fare storia per quanto riguarda il ruolo del paziente nelle decisioni regolatorie dei nuovi farmaci. Per alcuni aspetti, richiama episodi che in Italia hanno alimentato la discussione scientifica e politica negli anni scorsi, quali i casi Stamina e Di Bella. Il fatto che interessi un paese avanzato per quanto riguarda la cultura scientifica e interessi una agenzia quale la Fda rappresenta una assoluta novità.

Nonostante la popolarità dell’espressione “patient centricity”, che pone il paziente al centro di ogni decisione che riguarda la sua salute e il numero crescente di progetti e articoli dedicati al nuovo ruolo del paziente nel processo della ricerca sul farmaco (in particolare il suo coinvolgimento attivo nella sperimentazione clinica), le esperienze sono fino ad oggi assai limitate e occasionali [3]. All’adesione ideologica sulla centralità del paziente non è seguito nei fatti l’engagement del paziente, ovvero l’interazione, la collaborazione, la discussione, l’ascolto, la partecipazione.

 

Tabella I. Matrice di responsabilità RACI per le attività di R&D alle quali partecipa il paziente.

Responsible Accountable Consulted Informed
Condurre studi clinici Promuovere la scoperta di farmaci Rilevanza degli obiettivi dello studio clinico
Fattibilità e razionale del disegno dello studio clinico
Partecipazione allo Steering Committee dello studio clinico
Prima di uno studio clinico
Sviluppare PROs Promuovere la realizzazione di studi clinici Valutazione della rilevanza degli endpoint dello studio clinico
Rilevanza dei Pro (QoL, preferenze) dello studio clinico
Durante lo studio clinico
Sviluppare strumenti di misurazione dell’effetto dei farmaci sperimentali Promuovere lo sviluppo di app di malattia basate su researchkit nel contesto italiano Valutazione dei documenti dello studio clinico  (significato, rilevanza, leggibilità) Dopo lo studio clinico
Definire le attività prioritarie di ricerca Raccogliere e allocare fondi ai progetti di ricerca e della leggibilità Co-elaborazione e valutazione del contenuto del consenso informato dello studio clinico
Diffondere l’informazione sugli studi clinici in corso Promuovere la cultura della partecipazione alla sperimentazione clinica Identificazione delle barriere alla partecipazione allo studio clinico
Partecipare quali autori o co-autori alla pubblicazione degli studi clinici Promuovere l’empowerment del paziente nella ricerca Collaborazione al coinvolgimento attivo e responsabile dei pazienti nello studio clinico
Presentare e diffondere i risultati degli studi realizzati Collaborazione al coinvolgimento attivo e responsabile dei pazienti nella stesura di linee guida sulla ricerca e revisioni sistematiche
Gruppi o network di pazienti Paziente esperto Paziente informato

Per favorire l’engagement del paziente nei processi di ricerca è necessario sia definire con maggior chiarezza i ruoli che il paziente può esercitare sia acquisire consapevolezza sulle modalità con le quali esercitarli.

Allo scopo di meglio definire i possibili ruoli del paziente nelle diverse attività di ricerca sul farmaco, abbiamo utilizzato la matrice Raci per l’assegnazione delle responsabilità [4], che pone in relazione responsabilità e attività o loro aggregazioni (figura 1).

Da tale analisi emergono almeno tre ruoli con cui il paziente può partecipare al processo di ricerca, in collaborazione o in autonomia rispetto alla ricerca dell’impresa farmaceutica o accademica: paziente informato, paziente esperto, associazione o network di pazienti (tabella I).

Tra questi ruoli, il paziente esperto ha la potenzialità di acquisire nei prossimi anni una rilevanza pari a quella dell’operatore sanitario, in grado di operare sia come soggetto attivo, responsabile di ricerca in gruppi o network di pazienti, sia come consulente della ricerca industriale o accademica per fornire pareri o consigli.

Per tale motivo, diviene necessario definire alcuni aspetti relativi alla definizione operativa, al percorso formativo ed esperienziale, e all’eventuale modalità di riconoscimento o certificazione.

Figura 1. Matrice di responsabilità RACI.

Matrice di responsabilità RACI

Definizione

Non esiste a nostra conoscenza una definizione universalmente accettata e condivisa di paziente esperto, bensì differenti definizioni, spesso legate più a uno specifico contesto operativo che a una concezione generale. Elaborando una proposta inizialmente riferita alla malattia respiratoria [5], esperto può essere definito il paziente con esperienza della propria malattia (illness) ed expertise della patologia (disease) dalla quale è interessato. Il termine comprende pertanto un aspetto esperienziale relativo alla propria condizione e un aspetto “accademico” attraverso il quale il paziente matura una serie di conoscenze, competenze ed esperienze diverse, che possono essere di utilità sia per la gestione della propria malattia sia per aiutare altri pazienti ad acquisire un maggior beneficio dalla terapia e per migliorare la ricerca. Alcune delle competenze che possono qualificare il paziente esperto sono proposte in tabella II, che elabora e amplia la precedente proposta.

Sono stati proposti anche più livelli di expertise, che possono pertanto qualificare in modo differenziato il paziente esperto in relazione a specifici compiti ai quali può essere chiamato [6].

Il paziente può esercitare la propria attività di consulente nei confronti di soggetti erogatori di assistenza sanitaria, di sponsor profit e no-profit della ricerca o di altri soggetti interessati, sia a livello individuale che collegiale attraverso la partecipazione ad advisory board, remunerata secondo modalità analoghe a quanto avviene per l’operatore sanitario esperto.

Tabella II. Competenze esperienziali e accademiche che definiscono il paziente esperto.

Esperienziali

•        Conoscenza personale della propria malattia (illness) e del suo trattamento.

•        Formazione come paziente, compresa la auto-gestione della propria malattia.

•        Relazione collaborativa con il proprio medico di famiglia e con lo specialista di riferimento territoriale.

•        Partecipazione a incontri locali di pazienti.

•        Partecipazione (come paziente) a studi clinici / sperimentazioni cliniche terapeutiche.

•        Partecipazione occasionale come uditore a riunioni di comitati etici.

•        Partecipazione a Insight Meeting con ricercatori dell’impresa farmaceutica.

Accademiche

•        Conoscenza della patologia (disease) e del suo trattamento.

•        Formazione sul processo e sulle fasi di ricerca e sviluppo del farmaco.

•        Formazione sui processi di sperimentazione clinica del farmaco.

•        Partecipazione alla attività di comitati etici per la sperimentazione clinica.

•        Formazione accademica come formatore / insegnante.

•        Acquisizione delle capacità di comunicazione sulla ricerca adattata alla tipologia del proprio interlocutore (pazienti, clinici, media, ecc.).

•        Partecipazione come formatore / insegnante insieme a operatori sanitari nella formazione del paziente, compresa la auto-gestione, considerando i valori dei pazienti e le priorità dei processi di decisione clinica.

•        Relazione collaborativa con specialisti accademici.

•        Responsabilità in associazioni di pazienti.

•        Partecipazione e coinvolgimento attivo in incontri di pazienti a livello regionale / nazionale / internazionale.

•        Partecipazione alla pari nel disegno di studi clinici / linee guida.

•        Partecipazione ad advisory board sulla ricerca con ricercatori dell’impresa farmaceutica.

Per favorire l’engagement del paziente nei processi di ricerca è necessario sia definire con maggior chiarezza i ruoli che il paziente può esercitare sia acquisire consapevolezza sulle modalità con le quali esercitarl

Percorso formativo
Il percorso attraverso il quale il paziente che ha maturato una propria esperienza di malattia acquisisce le conoscenze, competenze ed esperienze in grado di qualificarlo esperto, ovvero la componente “accademica” di tale ruolo, è stata finora oggetto in Italia di alcune esperienze condotte tra gli altri da Uniamo Fimr attraverso il programma Determinazione Rara  [7], da Eupati attraverso la Accademia dei pazienti  [8, 9], da Apmar attraverso il progetto Scuola per Pazienti Esperti  [10].

Il percorso formativo o curriculare deve essere ovviamente funzionale a una precisa definizione operativa di paziente esperto. A nostro giudizio, tale percorso deve essere inteso in modo flessibile e aperto, costruito dal paziente stesso in accordo a specifiche indicazioni fornite da associazioni qualificate di pazienti in relazione a una specifica condizione di malattia. Il percorso curriculare può essere realizzato anche in maniera trasversale, non legata a singole branche di patologia, sulla base di offerte formative erogate da diversi provider, tra i quali può in modo legittimo rientrare la impresa farmaceutica quale portatrice di esperienze e conoscenze sulla ricerca, sullo sviluppo e sulla sperimentazione clinica del farmaco.

Come riferimento puramente indicativo, vengono descritte alcune conoscenze, competenze ed esperienze che dovrebbero essere presenti a nostro avviso nel percorso/curriculum formativo ai fini della valutazione o la certificazione del paziente quale esperto (tabella III).

Tabella III. Conoscenze, competenze ed esperienze del percorso formativo per il paziente esperto.

• Partecipazione a corsi di formazione (residenziali, online) sulla ricerca e sviluppo del farmaco.
• Partecipazione a corsi di formazione (residenziali, online) sulla sperimentazione clinica del farmaco.
• Partecipazione a corsi di formazione (residenziali, online) sul significato dei Patient reported out come.
• Partecipazione a una o più sessioni di un comitato etico.
• Partecipazione a un convegno nazionale della associazione di pazienti.
• Partecipazione a più incontri locali della associazione di pazienti.
• Stage formativi presso centri di ricerca clinica no-profit e profit.

Certificazione

In relazione alla opportunità di assicurare standard qualitativi adeguati, evitando fenomeni di autoreferenzialità e alla necessità di disporre di criteri obiettivi per la selezione del paziente esperto in relazione a conferimento di incarichi, quali ad esempio la partecipazione ad advisory board, diviene utile disporre di un modello che possa riconoscere le conoscenze, competenze ed esperienze – sia formali che informali – in grado di qualificare un paziente come esperto.

L’idea alla base del riconoscimento dell’apprendimento è mettere a punto sistemi per certificare (cioè verificare e dare valore sociale attraverso il rilascio di un documento formale) quello che la persona ha imparato o ha imparato a fare (cioè il risultato), indipendentemente dalle modalità utilizzate (cioè dal percorso di apprendimento seguito) [11].

La certificazione dell’apprendimento non formale e informale risponde al diritto di ogni persona di vedere riconosciuti i propri apprendimenti, comunque acquisiti e facilita la valorizzazione e lo sviluppo del capitale umano, poiché rende esplicito e dà dignità all’apprendimento, permettendone così l’ulteriore sviluppo e l’integrazione con l’apprendimento formale.

La credibilità delle certificazioni dipende dalle organizzazioni che le emettono: la qualificazione degli organismi di certificazione viene indicata con il termine “accreditamento”. La definizione dei criteri sulla base dei quali viene condotta questa verifica dovrebbe essere indicata da una o più associazioni di pazienti di riferimento.

Oltre alla certificazione di terza parte esistono altre due tipologie di valutazione della conformità di un prodotto/servizio a una norma: quella di prima e di seconda parte. Una valutazione di prima parte è una valutazione della conformità eseguita dalla stessa persona o organizzazione che fornisce l’oggetto della valutazione e si tratta di una autodichiarazione. Una valutazione di seconda parte è invece eseguita da una persona o da un’organizzazione che ha un interesse da utilizzatore per l’oggetto della valutazione: è dunque la prassi di un cliente che intende verificare la rispondenza del prodotto del proprio fornitore alle specifiche richieste.

Conclusioni

Il rapporto stretto e sinergico tra pazienti, partner pubblici e privati è condizione oggi fondamentale per garantire la ricerca necessaria per scoprire la nuova generazione di farmaci in grado di fornire risposta ai pazienti, interessati dalle migliaia di malattie ancora senza terapia adeguata.

Il paziente esperto rappresenta oggi un ruolo nuovo per la ricerca, l’evoluzione del quale rappresenta una occasione da cogliere per promuovere una nuova fase di sviluppo della ricerca collaborativa nel nostro Paese. Sottoponiamo questa proposta alla discussione pubblica, con il fine di acquisire contributi che permettano di elaborare un modello operativo da condividere con tutte le parti interessate e da applicare in tutte le occasioni di ricerca.

Bibliografia
[1] David Crow. Power to the patients? Financial Times 23 May 2016
[2] The FDA vs. Austin Leclaire. The Wall Street Journal, 21.4.2016
[3] Neha Shankar Sharma. Patient centric approach for clinical trials: Current trend and new opportunities. Perspect Clin Res 2015;6:134-8.
[4] Mike Jacka, Paulette Keller. Business Process Mapping: Improving Customer Satisfaction. John Wiley and Sons, 2009.
[5] Jean-Francois Cordier. The expert patient: towards a novel definition. Eur Respir J 2014;44:853-7.
[6] Renza Barbon Galluppi. “Il coinvolgimento dei pazienti e dei loro familiari nelle sperimentazioni cliniche: da passeggeri a co-pilota” in “Ricerca indipendente in Italia nell’era del Regolamento europeo 2017: quale evoluzione per un nuovo sviluppo?” Convegno AFI – Telethon, Milano 10 dicembre 2015.
[7] Uniamo – FIMR onlus. Determinazione Rara.
[8] Eupati – Accademia europea dei pazienti. Come vengono sviluppati i farmaci, dalla A alla Z. Formazione del paziente!
[9] Shraddha Chakradhar. Training on trials: patients taught the language of drug development. Nature Medicine 2015; 21: 209- 10.
[10] Apmar. Empowerment del Paziente: progetto “Scuola per pazienti esperti”.
[11] Le linee guida europee sulla validazione dell’apprendimento non formale e informale.

luglio 2016


Da vittime a esperti.
L’impatto dell’attivismo per l’hiv sulla ricerca clinica

La storia drammatica delle persone con aids è l’esempio della sofferta costruzione di un ruolo centrale per il malato nel contesto dell’assistenza sanitaria e, più in generale, della sanità.

Enrico Girardi UOC Epidemiologia clinica, Istituto nazionale per le malattie infettive “Lazzaro Spallanzani”, Irccs, Roma

Per chi oggi osserva la malattia da hiv nella parte ricca del mondo, è difficile immaginare quale sia stato alle origini l’impatto dell’epidemia in paesi come gli Stati Uniti. Proviamo a ricordarlo brevemente. Siamo all’inizio degli anni ’80 del XX secolo quando una generazione, vissuta in un periodo di grande crescita economica e che ha visto un’espansione senza precedenti delle libertà individuali nonché uno sviluppo rapido dell’efficacia degli interventi medici, si trova improvvisamente a doversi confrontare con la diffusione di una malattia contagiosa e fortemente legata ai comportamenti individuali. Una malattia che appare inevitabilmente letale e che nel giro di pochissimi anni non solo sarebbe riuscita ad invertire una tendenza di diminuzione della mortalità che durava da tempo, ma che addirittura sarebbe presto diventata la prima causa di morte per i giovani adulti, in particolare tra i maschi [1]. Insomma, quella generazione si trova ad affrontare qualcosa che le appare del tutto inaccettabile.

A dimostrazione del fatto che non si intende stare passivamente a guardarsi morire, nel 1983 nel corso della Fifth lesbian and gay health conference viene elaborato un documento in cui si afferma tra l’altro: “Condanniamo il tentativo di etichettarci come ‘vittime’, termine che indica sconfitta, e siamo solo occasionalmente dei ‘pazienti’, termine che indica passività e dipendenza da altri, noi siamo ‘persone con aids’”. E questo documento, noto come The Denver Principles è considerato una sorta di atto di nascita dell’attivismo sulla malattia da hiv [2]. Da una parte questo attivismo si concentrò sulle attività di auto-aiuto (i buddy programs), e di informazione, anche con la creazione di hot-lines come nel caso dell’organizzazione Gay men’s health crisis. In altri casi prese la forma di piccoli gruppi autorganizzati che avevano come finalità primaria quella di procurare agli aderenti farmaci che si riteneva potessero essere attivi contro hiv, o potenziare il sistema immunitario; sia farmaci in corso di sperimentazione clinica sia farmaci alternativi (come estratti di corteccia di alberi, o paste ottenute da funghi esotici). Si trattava dei cosiddetti buyers’ club, divenuti recentemente noti anche al grande pubblico grazie ad un film apparso nel 2013, “Dallas Buyers’ club”. In altri casi ancora, l’attivismo prese la forma di un vero e proprio movimento politico [3]. È il caso ad esempio di Act Up (The aids coalition to unleash power) fondata nel 1987 a New York City che sviluppa un programma di azione politica diretta contro la discriminazione, l’inerzia delle istituzioni (resta famoso lo slogan silence=death), la carenza di fondi per la ricerca, la lentezza dei programmi di sperimentazione clinica, le politiche commerciali delle aziende farmaceutiche. Il debutto di Act Up si concretizza in una clamorosa manifestazione a Wall Street contro la Food and drug administration (Fda) accusata di avere tempi troppo lunghi per l’approvazione dei farmaci, che portò all’arresto di 17 attivisti ma anche ad una revisione delle politiche dell’agenzia americana [4]. Ed in larga parte gli stili e le basi organizzative di questi movimenti si basavano su quanto negli anni immediatamente precedenti aveva costruito il Gay liberation movement.

The Denver Principles (1983)
Statement from the People with AIDS advisory committee
We condemn attempts to label us as “victims,” a term which implies defeat, and we are only occasionally “patients,” a term which implies passivity, helplessness, and dependence upon the care of others. We are “People With AIDS.”

All’interno di questi movimenti si sviluppa infine una componente che si propone di entrare direttamente nei meccanismi istituzionali del processo di ricerca di terapie efficaci per l’infezione da hiv, un attivismo per la terapia (treatment activism) portato avanti da gruppi come il Treatment and Data Committe of Act Up/New York, dal quale poi nasce il Treatment action group, o il Treatment issue committe of Act Up Golden gate. E si iniziano a produrre pubblicazioni gestite dagli attivisti come AIDS treatment news o Treatment issue. La richiesta principale è quella di partecipare alle scelte. Nel 1986 John James, editor di AIDS Treament News scrive: “Le industrie che vogliono i loro profitti, i burocrati che vogliono difendere il loro territorio, i dottori che non vogliono che si creino problemi, si sono tutti seduti al tavolo. Anche le persone con aids che vogliono la loro vita devono essere là” [5].

Campagne per la lotta all'aids

Il percorso per sedere al tavolo

Ma come affermare il diritto delle persone con aids a sedere a quel tavolo? Da un lato questo diritto viene promosso con azioni clamorose di contestazione che non risparmiano nessuna componente del mondo della ricerca, dall’altra si cerca di dare credibilità degli attivisti con una specifica esperienza e formazione (lay expert) per essere parte attiva nella costruzione del sapere biomedico. Steven Epstein, che ora insegna Sociologia alla Northwestern University di Chicago, in un saggio del 1995 ha individuato quattro componenti nella costruzione della credibilità degli attivisti [5]. Il primo aspetto è l’impadronirsi del linguaggio ed il comprendere la cultura della biomedicina. Gli attivisti si rendono conto che, se da una parte è necessario comunicare con un linguaggio non scientifico con le persone con hiv, dall’altro devono imparare a parlare la lingua delle riviste mediche e dei congressi scientifici se vogliono realmente partecipare ai processi di ricerca. E questo è anche un modo di rompere la sudditanza culturale che ispiravano i termini utilizzati dai ricercatori. “E così entrai e mi sentii completamente sopraffatto – ricorda Mark Harrington di ACT UP parlando di un meeting sulla terapia. Voglio dire volavano gli acronimi. E pensai, oh questi parlano turco, non li capirò mai” [5].

Un secondo modo di affermare la propria credibilità è stato quello di mostrare una rappresentatività che si basava sulla capacità di mobilizzazione politica e sulla capacità di coinvolgere attivamente nelle sperimentazioni cliniche le persone con hiv. Un terzo nodo stava nella capacità di unire aspetti metodologici della ricerca con aspetti più propriamente etici. Un esempio in questo campo è la battaglia per mettere in piedi sperimentazioni cliniche che non escludessero persone tossicodipendenti o donne in età fertile. Una battaglia che venne intrapresa e che ancora dura per un principio di equità nella possibilità di accesso a nuovi trattamenti, ma anche nel rispetto di un principio di validità scientifica di una sperimentazione secondo il quale la popolazione studiata nelle sperimentazioni dovrebbe rappresentare, quanto più possibile, la popolazione delle persone cui il trattamento, se dimostrato efficace, verrà somministrato. Ed infine gli attivisti intervenivano direttamente su temi già presenti nel dibattito scientifico sulle sperimentazioni cliniche. Negli anni ’80 alcuni studiosi come Dianne Feinstein e Tim Peto avevano sostenuto la necessità di condurre trial clinici “pragmatici”, cioè studi di grandi dimensioni con misurazioni semplificate ed essenzialmente cliniche e criteri di inclusione molto allargati che mirassero sostanzialmente a valutare l’efficacia pratica di strategie terapeutiche. Molti ricercatori però favorivano la realizzazione di trial più complessi “esplicativi” (o fastidious) condotti su gruppi di pazienti omogenei e molto selezionati, con numerosi test di laboratorio ed in grado di fornire informazioni anche sui possibili meccanismi d’azione dei farmaci. Anche qui gli attivisti prendono posizione: per loro i trial esplicativi servivano più ad affrontare quesiti di rilevanza accademica che a dare risposte ai pressanti bisogni clinici delle persone con aids.

“Figure chiave del mondo della ricerca come Anthony Fauci, direttore del National institute for allergy and infectious diseases statunitense, cominciarono a promuovere un atteggiamento pragmatico volto a cogliere i migliori contributi provenienti dal mondo dell’attivismo, pur mantenendo una chiarezza sulla differenza dei rispettivi ruoli.”

Il percorso che ha portato i lay expert al tavolo della ricerca non è stato per nulla lineare. Le resistenze nel mondo biomedico sono state forti, alimentate anche da atteggiamenti aggressivi nei confronti dei ricercatori che avevano indotto addirittura le autorità federali americane a fornire guardie del corpo ad alcuni ricercatori durante la partecipazione alla Conferenza sull’aids del 1990 a San Francisco [6]. E, comunque, come ha sostenuto l’attivista Martin Delaney, erano convinzioni diffuse tra i ricercatori che: i pazienti andassero difesi dalla loro stessa disperazione; i farmaci sperimentali potessero portare più danni che benefici; se si fosse consentito un accesso allargato ai farmaci sperimentali, questo avrebbe reso impossibile condurre sperimentazioni cliniche controllate. D’altra parte molti attivisti erano convinti che fosse necessario mantenere una certa “purezza” ed una contrapposizione dura all’industria farmaceutica ed all’establishment medico scientifico. Ma si venne anche rapidamente diffondendo tra settori importanti dell’attivismo la coscienza che, parallelamente al mantenere un alto livello di pressione e mobilitazione, fosse necessario accettare i principi di fondo del metodo scientifico nella valutazione dei farmaci e che una soluzione terapeutica poteva venire solo dall’impegno del mondo scientifico “ufficiale”. D’altra parte, figure chiave del mondo della ricerca come Anthony Fauci, Direttore del National institute for allergy and infectious diseases statunitense, cominciarono a promuovere un atteggiamento pragmatico volto a cogliere i migliori contributi provenienti dal mondo dell’attivismo, pur mantenendo una chiarezza sulla differenza dei rispettivi ruoli. Tutto questo ha portato a importanti iniziative come la costituzione nell’ambito dell’aids Clinical trial group (una struttura per le sperimentazioni cliniche creata dai National institutes of health statunitensi) di un Community constituency group che includeva attivisti esperti e la formazione di Community advisory board nei siti di sperimentazione [4].

Anthony Fauci

Le innovazioni nel metodo

Nell’ultimo decennio del XX secolo, la partecipazione degli attivisti al processo di sperimentazione ha portato ad un serie di innovazioni di metodo che sono rimaste un patrimonio generale delle sperimentazioni terapeutiche [4]. Ad esempio, la Fda per la prima volta dopo il 1997 ha accettato l’uso di marcatori surrogati, in particolare la viremia hiv, negli studi registrativi di un farmaco per una malattia infettiva. Questa decisione fece seguito alle dure critiche piovute sullo studio Actc 320 che aveva dimostrato la grande efficacia della terapia antiretrovirale di combinazione che includeva inibitore delle proteasi [7]. Questo studio aveva come esiti principali lo sviluppo di aids o la morte dei pazienti, ma gli attivisti avevano sostenuto che fosse inaccettabile continuare lo studio sino a raggiungere una differenza significativa negli eventi clinici, quando i dati che si accumulavano mostravano come la nuova terapia avesse una grandissima efficacia nel bloccare la replicazione virale [8].

Un altro risultato dell’attivismo fu quello di ottenere la creazione di programmi di accesso allargato che consentissero a pazienti gravi, senza alternative terapeutiche e che non potevano essere arruolati in un trial, di accedere a farmaci promettenti ed in fase avanzata di sperimentazione clinica. Fino ad allora infatti l’accesso a questi farmaci era possibile solo con una autorizzazione concessa dalla Fda su base individuale.

Sotto la spinta degli attivisti, la Fda inoltre accettò di creare un canale accelerato di sperimentazione e registrazione dei nuovi farmaci (fast track) che a partire dal 1998 ha consentito di mettere a disposizione dei pazienti in tempi brevi prima farmaci antiretrovirali ed in seguito farmaci per malattie neoplastiche, ematologiche e per altre malattie infettive. Infine gli stessi Nih hanno promosso la creazione di un gruppo di progetto definito Community program for clinical research on aids che sviluppasse programmi di ricerca pragmatici da condurre anche al di fuori dei centri clinici accademici.

L’attivismo per la terapia si è esteso rapidamente anche in altri paesi industrializzati. In Europa nel 1992 fu fondato lo European aids treatment group che cinque anni dopo creava lo European community advisory board, una struttura dedicata ad interagire con l’industria per discutere disegno ed obiettivi delle sperimentazioni cliniche. Il contributo dell’associazionismo europeo è stato particolarmente significativo da quando è stata fondata la European medicines agency. È grazie alle pressioni degli attivisti che anche in Europa si è potuto procedere con un accesso precoce alle terapie di combinazione nella seconda metà degli anni ’90, mentre nel primo decennio del 2000 la comunità delle persone con hiv ha contribuito a rendere centrale nella gestione del trattamento la considerazione degli effetti collaterali dei farmaci antiretrovirali, primo fra tutti la lipodistrofia.

All’inizio del XXI secolo, mentre la situazione nella parte ricca del mondo iniziava ad apparire meno drammatica grazie alla disponibilità di terapie sempre più efficaci, gli attivisti del trattamento aprivano un nuovo fronte. Alla conferenza internazionale sull’aids di Durban nel 2000 Act Up e la Health global access coalition lanciano una campagna per l’accesso ai farmaci antiretrovirali, troppo costosi perché vi potessero accedere milioni di malati dei paesi poveri del mondo. Questa campagna, che allora appariva destinata al fallimento, ha in realtà innescato un processo che in poco più di un decennio ha portato da zero ad oltre 10 milioni il numero di pazienti in trattamento antiretrovirale nei paesi poveri del mondo.

Più di recente l’attivismo sull’hiv ha mostrato la sua capacità di cambiare seguendo l’evoluzione della malattia, ad esempio promuovendo studi su esiti clinici a lungo termine della terapia o la realizzazione di studi clinici ‘esplicativi’ per identificare strategie di eradicazione dell’infezione [9], o infine collaborando attivamente al disegno ed alla realizzazione di studi sulle strategie di prevenzione [10].

“Questa – sostiene Stephen Epstein – è una storia nella quale nessuna parte ha tutte le risposte. Tutti i protagonisti hanno dovuto modificare le loro rivendicazioni e cambiare le loro posizioni”. Ma è anche e soprattutto, aggiungiamo noi, una storia che ha segnato un punto di svolta nel coinvolgimento delle comunità nella ricerca biomedica.

Bibliografia
[1] Buehler JW, Devine OJ, Berkelman RL, Chevarley FM. Impact of the human immunodeficiency virus epidemic on mortality trends in young men, United States. Am J Public Health 1990;80:1080-6.
[2] Smith RA. Drugs Into Bodies! A History of AIDS Treatment Activism. Body Positive, Issue 2, 2006.
[3] Howard Lune. Urban Action Networks: HIV/AIDS and Community Organizing in New York City. New York: Rowman & Littlefi eld Publishers; 2006.
[4] Killen JY jr. HIV research. In : Emanuel EJ, Grady EC, Crouch RA et al. (eds). The Oxford Textbook of Clinical Research Ethic Oxford University Press 2008.
[5] Boff C. History of AIDS Activism, 2006.
[6] Epstein S. The Construction of Lay Expertise: AIDS Activism and the Forging of Credibility in the Reform of Clinical Trials. Science, Technology, & Human Values 1995;20:408-37.
[7] Hammer SM, Squires KE, Hughes, MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with Human Immunodefi cency Virus Infection and CD4 cell count of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33.
[8] Levin J. ACTG 320, the controversial clinical endpoint study of Crixivan, has been stopped due to convincing data demonstrating clinical superiority. NATAP 1996.
[9] Lo YR, Chu C, Ananworanich J, Excler JL,Tucker JD. Stakeholder engagement in HIV cure research:  lessons learned from other HIV interventions and the way forward. AIDS Pat Care STDs 2015; 29: 389-99.
[10] Newman PA, Rubincam C, Slack C, et al. Towards a science of community stakeholder engagement in biomedical HIV prevention trials: an embedded four-country case study. PLoS ONE 2015, 10:e0135937.

luglio 2016


I manifesti per la lotta all’aids:
una lezione di empowerment sociale

Siamo a metà degli anni Ottanta. I numeri presentati dall’Oms alla seconda conferenza mondiale sull’aids – 5/10 milioni di sieropositivi – rendono chiara l’urgenza di campagne d’informazione per contrastare il contagio. Vengono realizzati in tutto il mondo manifesti dove la forza dell’immagine diventa un alleato, non solo per un’informazione diretta e veloce, ma anche per un coinvolgimento dei cittadini tanto nella prevenzione quanto nella solidarietà.


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