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    Prospettive della precisione

4 novembre 2015

Prospettive della precisione

Medicina di precisione in cardiologia: il futuro è adesso
Precisione, speranze, rischi e obiettivi possibili
Malattie rare: la strategia è nella rete

Medicina di precisione in cardiologia: il futuro è adesso

Big data in arrivo dalle ampie sperimentazioni cliniche, ma anche dai dispositivi indossabili o impiantabili. Più precisione, dunque, non solo per i malati.

Intervista a Geoffrey S. Pitt, Division of Cardiology, Department of Medicine, Ion Channel Research Unit and Department of Neurobiology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.

Come si inserisce la medicina di precisione nel contesto della cardiologia?

I progressi in ambito di medicina di precisione sembrano destinati ad estendersi anche alla cardiologia che, per quanto inizialmente non rappresentasse la disciplina intorno alla quale era stata sviluppata la Precision Medicine Initiative, rivestirà probabilmente un ruolo centrale grazie ai dati disponibili di oltre mezzo secolo di letteratura. In questo senso, lo studio pionieristico di Framingham ha avuto una valenza propedeutica all’introduzione del concetto della stima del rischio basato sulle caratteristiche individuali e sui fattori di rischio di ciascun paziente.

Gli studi clinici randomizzati, un’altra innovazione perpetrata dalla cardiologia, hanno fornito un insieme di dati che hanno consentito l’identificazione di nuovi marcatori di rischio e l’implementazione di nuove strategie terapeutiche. Mi riferisco, ad esempio, all’approvazione da parte delle FDA della terapia di combinazione per lo scompenso cardiaco sulla base dei risultati di una sottoanalisi dello studio V-HeFT, dove l’associazione vasodilatatori + idralazina/isosorbide dinitrato (in confronto a prazosina o placebo) ha determinato una riduzione del 34% della mortalità per insufficienza cardiaca.

Il concetto di terapia individualizzata in cardiologia coinvolge anche il settore dei dispositivi medici – basti pensare alla programmazione dei pacemaker – al punto che oggi ci troviamo a doverne ampliare la definizione in “the right device or drug, with the right settings or in the right dose, at the right time”.

La cardiologia è stata anche fra le prime ad applicare alcuni degli strumenti più recenti della medicina di precisione. L’identificazione di loci genetici specifici associati alla sindrome congenita del QT lungo ha costituito il fondamento per lo studio delle correlazioni genotipo-fenotipo, e l’introduzione della terapia basata sul genotipo che ne è derivata è altrettanto precisa di quella basata sulle mutazioni genetiche in ambito oncologico.

Cosa c’è all’orizzonte dalla medicina di precisione in cardiologia?

Uno dei principali obiettivi sarà quello di confrontarsi con le patologie dominanti della malattia cardiovascolare, quali l’ipertensione arteriosa e la coronaropatia. Malgrado la loro marcata ereditabilità, la complessità dei meccanismi genetici sottostanti ha reso sempre difficile identificare quelle determinanti genetiche dell’ipertensione arteriosa o della coronaropatia in grado di modifi care il trattamento in maniera sostanziale. Per superare questi ostacoli, occorre sviluppare e implementare nuovi metodi statistici e nuovi paradigmi analitici.

Mediante l’utilizzo di processi analitici complessi, quali il clustering gerarchico, sarà possibile identifi care nuovi tratti distintivi per ciascuna patologia, costruire nuovi algoritmi per la stratifi cazione del rischio e sviluppare procedimenti diagnostici alternativi.

Come migliorare ulteriormente gli strumenti della medicina di precisione?

Un approccio promettente attualmente in corso di valutazione consiste nell’aggiunta di un set di variabili ortogonali, come le informazioni comunemente desumibili dall’emocromo, i dati funzionali o, ancora, le nozioni ricavabili dai nuovi dataset “panomici” (metabolomica, trascrittomica o microbiomica). Mediante l’utilizzo di processi analitici complessi, quali il clustering gerarchico, sarà possibile identifi care nuovi tratti distintivi per ciascuna patologie, costruire nuovi algoritmi per la stratificazione del rischio e sviluppare procedimenti diagnostici alternativi. Questo approccio per “big data” consente il riconoscimento di pattern non altrimenti rilevabili tramite i procedimenti clinici e diagnostici standard. In questo contesto, un esempio calzante proviene da un recente studio, condotto in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione conservata, in cui sono state valutate 46 variabili differenti. Questa particolare categoria di pazienti costituisce una popolazione notoriamente disomogenea, tuttavia lo studio è riuscito ad identificare tre specifici gruppi che hanno mostrato outcome estremamente diversi.

Dovremmo anche attrezzarci per catturare ed utilizzare la miriade di dati registrati in tempo reale dai dispositivi indossabili o impiantabili, che possono determinare  un cambio di paradigma in termini di dinamica temporale nella stratificazione del rischio e nelle modalità di trattamento. Stabilire se un paziente soffra di fibrillazione atriale parossistica e debba continuare la terapia anticoagulante può diventare così facile quanto l’uso di un’applicazione per lo smartphone.

Bibliografia

– Pitt GS. Cardiovascular precision medicine: hope or hype?. Eur Heart Journal 2015: ehv226.
– Kannel WB, et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease—sixyear follow-up experience: the Framingham Study. Ann Internal Medicine 1962;55:33-50.
– Cohn JN, et al. Eff ect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. New Engl J Med 1986;314:1547-52

Dal laboratorio di genetica al letto del malato. Anche in ambito cardiovascolare, i progressi nella genetica e nella genomica annunciano promettenti novità. Uno Scientifi c Statement dell’American Heart Association è stato recentemente pubblicato sulla rivista Circulation ed è particolarmente dedicato alla illustrazione del percorso dalla ricerca alla pratica clinica. La figura sintetizza il percorso e sottolinea l’ingente investimento in termini di tempo e risorse.

Dal laboratorio di genetica al letto del malato. Anche in ambito cardiovascolare, i progressi nella genetica e nella genomica annunciano promettenti novità. Uno Scientifi c Statement dell’American Heart Association è stato recentemente pubblicato sulla rivista Circulation ed è particolarmente dedicato alla illustrazione del percorso dalla ricerca alla pratica clinica. La figura sintetizza il percorso e sottolinea l’ingente investimento in termini di tempo e risorse.

Precisione, speranze, rischi e obiettivi possibili

Le prospettive in oncologia: condividere con i malati il concetto di cura come strategia dinamica e comunicare la complessità del cancro.

Intervista a Filippo de Braud, Direttore del Dipartimento Oncologia Medica, Direttore Divisione Oncologia Medica I, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano

Come si può definire oggi la medicina di precisione?

Medicina di precisione è un temine coniato a seguito delle scoperte sul genoma e del fatto che i tumori possono essere dipendenti nella loro crescita da alterazioni molecolari (genomiche). La ovvia speranza è stata quella  di migliorare i risultati della cura dei tumori costruendo farmaci con attività inibitoria su queste alterazioni e terapie più  specifiche (precise), con un’alta probabilità di successo sul tumore e danni limitati per il corpo che lo ospita. Un bellissimo articolo che riassume questo concetto è stato recentemente pubblicato da Levi A. Garraway da cui l’immagine che riassume quello che potrebbe essere il processo dinamico di medicina di precisione nel rapporto tra medico, malato e malattia.

Come si evince dalla descrizione, il processo parte dalla condizione del malato e da poter disporre di un “pezzo” del suo tumore per stabilirne il profi lo di alterazioni molecolari con la conseguente possibilità di proporre trattamenti specifici. In questo momento ci sono molti farmaci disponibili (alcuni già in commercio e moltissimi in sperimentazione) utilizzati con questi presupposti. Tuttavia, almeno nei tumori solidi, è ancora estremamente raro poter ottenere una guarigione della malattia solo con dei farmaci, perché le neoplasie sono eterogenee (cioè composte da popolazioni cellulari con caratteristiche diverse tra di loro) e anche per questo le cure si scontrano con il “dinamismo” delle cellule tumorali, capaci di trasformarsi e difendersi rendendosi resistenti. Quindi quando una cura non è più effi cace sarà importante poter ripetere il processo e capire se le cellule che sono resistenti hanno caratteristiche diverse che non erano state identifi cate e se si possano utilizzare altri farmaci. Il processo è dinamico anche da parte dell’uomo per due principali motivi: a) la continua evoluzione della tecnologia di diagnostica molecolare e della ricerca di base che ci consente di avere informazioni sempre maggiori (e sempre più complesse) sulle caratteristiche dei tumori e, b) il progresso nella capacità di creare nuovi farmaci e quindi di nuove opportunità di cura.

Volendo descrivere l’innovazione della medicina di precisione e della medicina personalizzata, ritengo si debbano considerare anche altri concetti, molto più vicini al ruolo tradizionale del medico che è quello di stabilire la migliore strategia per curare un malato e non solo una malattia. Quando la malattia è giudicata, in prima battuta, non guaribile (come succede in circa il 50% dei tumori), si deve affrontare il problema della convivenza di una persona con le cure e con la malattia stessa, decidere priorità in relazione alla presentazione clinica e alle esigenze della persona e discutere le scelte terapeutiche anche in relazione all’opinione del malato e delle sue scelte di vita. Come si notava in precedenza, è molto raro che un tumore solido sia guarito da una terapia farmacologica, mentre è invece sempre più frequente modifi care la prognosi di malattie giudicate inizialmente non guaribili e che invece in seguito lo diventino o che vengano comunque curate per molti anni, integrando diverse strategie di cura. Un esempio molto comune è la sempre maggior diffusione della chirurgia delle metastasi (epatiche, polmonari, cerebrali) o della radioterapia stereotassica, o di tecniche di radiologia interventistica per asportare o distruggere la malattia residua dopo un trattamento medico che abbia significativamente ridotto la quantità di tumore. Ritengo quindi che i concetti di “precisione” e personalizzazione implichino due aspetti fondamentali: la condivisione con i malati sia del concetto di strategia di cura della loro malattia in una logica dinamica (cioè con cambiamenti conseguenti all’esito dei singoli trattamenti), sia di quello di complessità del cancro, per giustifi care e motivare la necessità di raccogliere informazioni tramite esami ripetuti, a volte anche invasivi.

Volendo descrivere l’innovazione della medicina di precisione e della medicina personalizzata, ritengo si debbano considerare anche altri concetti, molto più vicini al ruolo tradizionale del medico che è quello di stabilire la migliore strategia per curare un malato e non solo una malattia.

Volendo entrare maggiormente nel dettaglio? Sembra che lei attribuisca un’importanza decisiva al fattore tempo…

Certo, è sempre molto importante fare la cosa giusta al momento giusto! Quindi, se una neoplasia che si presentava inoperabile si riduce a tal punto da essere asportabile o irradiabile e non regredisce più, è forse meglio trattarla chirurgicamente che ripetere una biopsia e cercare nuovi f

Oncologia: punta più avanzata della medicina di precisione

Oncologia: punta più avanzata della medicina di precisione

armaci, oppure eseguire una biopsia (per avere il quadro biologico di quella malattia residua), ma poi trattarla con radioterapia. Precision medicine vuol dire fare la cura giusta sulla malattia che abbiamo in quel momento attiva, e sottolineo “in quel momento”. Inoltre dobbiamo anche tener conto del fatto che molte opzioni di cura sono ancora nell’ambito di sperimentazioni o che, per ragioni diverse, potrebbero non essere disponibili nel momento in cui lo vorremmo. Saper trovare soluzioni che ci diano la possibilità di “guadagnare tempo” per poter offrire tutte le opportunità ai malati, implica fare delle scelte che possono essere molto diverse da caso a caso, anche se si tratta della stessa malattia. Non saprei come chiamare questa strategia se non medicina personalizzata. Lo stesso discorso vale per quelle situazioni in cui è il malato a chiederci una pausa nelle cure, oppure quando decidiamo di non rischiare tossicità importanti piuttosto che renderci, invece, disponibili a una scelta più aggressiva: in tutti questi casi si tratta di personalizzazione delle cure. Bisogna sottolineare due principi importanti: a) si deve rispettare la persona con tutte le sue esigenze e incertezze (che sono anche le nostre) e aiutarla a sentirsi partecipe della decisione che la coinvolge; b) si deve essere onesti sul concetto di sperimentazione e quello di evidenza: le cure proposte devono essere confortate da evidenze scientifi che, oppure essere condotte dichiaratamente nell’ambito di studi clinici che rispettino tutti i criteri etici. È molto facile innamorarsi delle proprie idee, ma un buon medico e un buon ricercatore deve poterne dimostrare l’utilità.

Ma ha senso tutto questo, in un momento in cui ancora la disparità delle cure è una realtà?

Se per “tutto questo” s’intende che abbiamo grandi potenzialità e “per disparità delle cure” il fatto che non tutti le possono sfruttare, ritengo che sia problema fisiologico che non ha una soluzione universale: non conosco Paese al mondo in cui non ci sia questo problema, nonostante le diverse organizzazioni della sanità. In Italia ci lamentiamo molto delle difficoltà e limitazioni ma disponiamo di risorse invidiabili. Abbiamo il più alto numero di oncologi tra i Paesi europei, risorse diagnostiche in quantità (purtroppo spesso male utilizzate) e tutti i nuovi farmaci, anche i più costosi, sono rimborsati dal SSN. A fronte di questo, scontiamo una costitutiva difficoltà organizzativa: non riusciamo a darci un coordinamento trasversale per ottimizzare le risorse e ridurre gli sprechi. I dati dell’ultimo EUROCARE-5 mostrano che in Italia è aumentata la sopravvivenza per i malati di cancro, conformemente al resto d’Europa (fatta salva forse l’Inghilterra e l’Est), il che ci colloca nella media alta dei livelli di cura che sono completamente sostenuti dal SSN.  Credo tuttavia che in un futuro non lontano ci saranno cambiamenti importanti tra cui un diverso modo di sviluppare i farmaci e più attenzione a stabilire il loro valore reale, non più solo come singole identità, ma proprio nella logica di contribuire ad una strategia terapeutica. Dovremmo riuscire a far capire alla gente che se è improbabile riuscire a guarire definitivamente la maggioranza delle persone che si presentano con una malattia avanzata, si stanno facendo però grandi progressi nell’offrir loro la possibilità di convivere con la malattia, conducendo una vita dignitosa e rimanendo socialmente attivi. Dobbiamo essere consapevoli che forse questo è considerato un lusso da qualcuno e che perseguire questa strada equivale a dover compiere delle scelte politiche nel momento in cui ci siano risorse economiche limitate da allocare. Da medico, ritengo che la mia priorità sia quella di curare al meglio i malati con tutte le risorse disponibili evitando terapie non efficaci.

Possibile puntare su trial appositi per una medicina così personalizzata?

Sicuramente sì. Gli studi di fase III possono darci dei segnali importanti sull’efficacia dei farmaci in una popolazione, ma non si conciliano con la precision medicine. Dobbiamo modifi care l’evidenza statistica su modelli che tengano in conto la selezione dei pazienti secondo le caratteristiche della loro malattia e valorizzino l’impatto della percentuale di lungo sopravviventi in base alle sequenze terapeutiche. Inoltre è diventato imperativo conoscere al meglio la malattia che stiamo trattando e, se non è possibile con ripetute biopsie delle lesioni, si troverà il modo con le nuove tecniche di “biopsia liquida”, cioè studiando i frammenti di DNA rilasciati nel sangue dalle cellule tumorali. Ci si attende grandi progressi da queste tecniche.

Che impatto potrà avere questa medicina personalizzata sulla professione dell’oncologo e, forse più, su quella del medico di medicina generale che deve gestire il ritorno a casa ed il convivere del malato oncologico con la propria malattia?

Il medico di medicina generale dovrà disporre, innanzitutto, su informazioni precise su cosa non fare: e questo non è difficile. Il medico di medicina generale ha un ruolo cruciale, a lui spetta forse il lavoro più difficile e deve poterlo far bene. Aggiornarlo sui principali meccanismi dei nuovi farmaci e sulla gestione degli eventi avversi sarà importante, soprattutto se si tratterà di un aggiornamento pratico, ma tanto quanto stabilire una relazione fiduciaria tra il MMG e l’oncologo, così da favorire l’interazione nel momento in cui insorgesse il problema. Per un malato di cancro oggi curarsi significa potersi porre degli obiettivi e non dover accettare una condanna: fare Natale insieme ai propri cari, e poi magari il secondo Natale, veder nascere la prima nipotina, decidere se fare un mutuo o comprare una macchina: insomma, gli obiettivi di cui si compone la vita quotidiana di ognuno. In questo, il ruolo del medico di medicina generale è fondamentale. Siamo tutti esposti al rischio: per cui sopravvivere da malati, al dunque, assomiglia molto al vivere, se si ha una buona qualità di vita. Con la coscienza che c’è un problema in più: sentirsi guariti o meno è anche una questione soggettiva. Se mi si chiede se una donna in remissione di malattia dopo un tumore al seno può sentirsi guarita, la risposta è sì, ma spesso lei non si sente così e se mi chiedete se quella donna è scientificamente guarita, la risposta è “non lo so”. Infatti, si tratta di una malattia che può recidivare anche dopo vent’anni, o può venire un secondo tumore, o un tumore dell’ovaio. Chiunque di noi viaggi molto in macchina o faccia certi sport non ha un problema molto diverso in termini di rischi, li accetta più volentieri perché li ha scelti o non ne ha coscienza. C’è un’unica malattia sicuramente mortale … si chiama vita.

Bibliografia

– Garraway LA. Genomics-driven oncology: framework for an emerging paradigm. J Clin Oncol. 2013;31:1806-14.


Malattie rare: la strategia è nella rete

Le sfide sono molte e principalmente di natura etica, legale e sociale oltre che tecnica e scientifica.

Intervista a Domenica Taruscio, Direttore del Centro Nazionale Malattie Rare, Istituto Superiore di Sanità

La Medicina di precisione apre prospettive cliniche nuove nel campo delle malattie rare? 

Certamente sì. Mi preme sottolineare che studi effettuati su specifiche malattie rare rappresentano esempi di medicina di precisione ante litteram. Basti pensare all’identifi cazione nel 1971 del gene oncosoppressore Rb, la cui mutazione è correlata all’insorgenza del retinoblastoma, tumore certamente raro, che ha aperto la strada allo studio del grande capitolo degli oncosoppressori [1]. Poter unire in un unico database i dati provenienti da studi di omics (genomica, proteomica, microbiomica, metabolomica), utilizzare campioni biologici (biobanche di qualità) e informazioni su stili di vita dei singoli pazienti certamente contribuirà ad accelerare le conoscenze scientifi che nella patogenesi di molte malattie rare.

Come si sta attrezzando la comunità scientifica (o la rete sui Rare disesases) per aff rontare questa sfida nuova?

La comunità scientifica delle malattie rare sta già lavorando concretamente da qualche anno e vorrei citare due esempi importanti, in cui anche il nostro Paese è protagonista:

1. Nel 2011, i NIH e la Commissione europea hanno lanciato l’avvio del Consorzio internazionale per la ricerca sulle malattie rare (IRDiRC). L’obiettivo è di produrre 200 nuovi farmaci orfani e diagnosticare la maggior parte delle malattie rare entro l’anno 2020, facilitando le collaborazioni scientifiche a livello internazionale.
Nel Consorzio viene sottolineato il concetto che le malattie rare rappresentano certamente una sfida globale ma nello stesso tempo rappresentano modelli di studio per patologie comuni, in quanto queste vengono sempre più caratterizzate al loro interno e suddivise in sottogruppi “rari”. Viene espressamente citato che IRDiRC potrà portare benefici alla medicina personalizzata (priorità dell’NIH e della CE) per affrontare la sfida di condurre trial clinici con piccoli numeri di pazienti. Pertanto, uno degli obiettivi di IRDiRC è anche lo sviluppo di metodi alternativi per realizzare trial clinici con pochi pazienti, tema comune alla medicina personalizzata [2].

2. La Commissione europea ha finanziato nel 2013 un progetto di ricerca finalizzato alla costruzione di una piattaforma deputata ad integrare i dati omics con i campioni biologici delle biobanche e i dati raccolti dai registri di patologia (RD-Connect).

Le sfide sono molte e principalmente di natura etica, legale e sociale oltre che tecnica (per es. interoperabilità dei diversi sistemi) e scientifica legate alla necessità di individuare strumenti capaci di definire con accuratezza la validità e l’utilità clinica di nuove metodiche diagnostiche e nuovi trattamenti. Infine, merita un’attenzione particolare il tema dell’accessibilità equa alle cure e la loro sostenibilità.

Ritenete che l’attenzione per la Precision medicine possa alimentare aspettative eccessive da parte dei pazienti e dei loro familiari?

La comunità dei pazienti con malattie rare è attiva da molti anni ed è sempre più partecipe a vari livelli: dalla ricerca scientifi ca su singole patologie fi no alla regolamentazione dei farmaci orfani. Basti pensare che sin dal 2000 una rappresentanza di pazienti fa parte del Committee for Orphan Medicinal Products (COMP), il comitato dell’Agenzia europea del farmaco (EMA), responsabile per la revisione dei dossier per la designazione di prodotto medicinale orfano.

Merita un’attenzione particolare il tema dell’accessibilità equa alle cure e la loro sostenibilità.

Infine: la sempre maggiore rilevanza per gli aspetti genetici nella determinazione di diverse patologie può rendere necessario riorientare la formazione del medico?

Certamente la formazione dei medici è un punto chiave per affrontare le sfide poste dalla medicina di precisione: è necessario formare professionisti non solo preparati tecnicamente e continuamente aggiornati sulle nuove conoscenze scientifiche ma anche in grado di sviluppare un rapporto medico-paziente che permetta loro di raccogliere informazioni che influiscono sulla suscettibilità individuale alla malattia: informazioni sul contesto di vita del paziente, sulle sue caratteristiche psico-fisiche, sulla situazione familiare e sociale. Vi è quindi la necessità di formare professionisti in grado di integrare la medicina con altre discipline e con le scienze sociali.

Bibliografia

[1] Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad of Sci 1971; 68: 820-3.
[2] Abbott A. Rare-disease project has global ambitions. Nature 2011; 472:17.

I diritti di pochi

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