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    Cos’è medicina di precisione

1 novembre 2015

Cos’è medicina di precisione

La medicina di precisione è…
La strategia precisa è anche appropriata
Le incognite di un viaggio nella conoscenza

La medicina di precisione è…

La grande novità della precision medicine è destinata a innescare grandi cambiamenti nella ricerca e nella clinica. È necessario che tutti gli stakeholder della sanità siano consapevoli delle opportunità e delle criticità che si accompagnano ai nuovi scenari.

Giulia Annovi, giornalista free-lance

“Tutto comincia con l’individuo”, affermava Carl Gustav Jung. In una società sempre più attenta ai bisogni individuali e alla personalizzazione di offerte e servizi, anche la medicina sembra prendere un’inclinazione soggettiva. In ambito sanitario si sta affermando un concetto di medicina cucito sulle differenze individuali, che tiene conto della variabilità genetica, dell’ambiente, delle caratteristiche del microbioma e dello stile di vita delle singole persone. Il minuzioso processo di individuazione di terapie e cure in modo così soggettivo prende il nome di medicina di precisione. Motivata dall’esplosione dei dati legati agli studi di biologia molecolare, che hanno evidenziato la forte variabilità tra individui, la medicina di precisione sarà caratterizzata dall’ampliamento della tassonomia delle diverse patologie, perché terrà conto delle singole peculiarità.

Il sequenziamento del genoma umano ha avviato un nuovo modo di indagare i meccanismi cellulari. Epigenetica, transcrittomica, proteomica e metabolomica hanno prodotto una vasta quantità di informazioni, che permettono una sempre più precisa caratterizzazione del paziente. L’innovazione tecnologica e lo sviluppo di test a livello cellulare hanno ampliato le possibilità di indagine. A partire da saggi genetici rapidi e affidabili fino ai sensori da indossare sviluppati dalle più moderne tecnologie, i medici oggi hanno la possibilità di accedere a una vasta varietà di parametri fisiologici.

Secondo i National Institutes of Health, applicare tali approcci alla medicina potrebbe estendere le possibilità di trattamento anche a molte patologie ancora intrattabili, di cui non è stato ancora individuato un marcatore bersaglio da colpire in modo specifico con un farmaco.

Il primo articolo presente nella banca dati NCBI che cita la medicina di precisione risale al 1952, ma l’interesse intorno a questo tema è esploso negli anni 2000 e in particolare nel 2014, quando si è registrato un aumento delle pubblicazioni scientifiche inerenti all’argomento del 66%. Tuttavia il concetto di medicina di precisione non è così recente. A fine Ottocento, il medico canadese Sir William Osler lo introdusse giustificandosi con l’osservazione della grande variabilità esistente tra gli individui. Fu l’identificazione dei gruppi sanguigni, risalente al 1900, a far penetrare il concetto in modo più incisivo. La distinzione e la classificazione delle varie categorie ebbe ricadute a livello terapeutico (si pensi alle trasfusioni), sociale (la distribuzione dei gruppi sanguigni nelle varie etnie) e legale.

It is much more important to know what sort of a patient has a disease than what sort of a disease a patient has.
William Osler

Successivamente, a rafforzare l’idea della variabilità umana fu la risposta anomala ad alcuni trattamenti farmacologici, risposta che era possibile registrare solo in certe persone. Per esempio, negli anni Cinquanta il medico tedesco Vogel scoprì che non tutti sono in grado di percepire il gusto della feniltiocarbammide. Negli stessi anni si identificò nella primachina, il farmaco antimalaria, la causa dell’anemia emolitica che colpiva solo gli afroamericani dopo l’assunzione del farmaco. A questi seguirono altri episodi.

Malgrado le evidenze, la medicina però continuò ad avere un approccio di popolazione nella ricerca delle terapie per i pazienti. Nella scelta dei farmaci più efficaci il più delle volte è stata privilegiata la risposta media alla terapia rispetto al caso particolare. Anche nel contesto di un approccio più – come dire? – “tradizionale” alla ricerca clinica, non sono però mancate sorprese che hanno concorso all’individuazione di terapie più mirate. Stuart A. Scott sottolinea come ci siano stati casi in cui, dopo l’immissione sul mercato di un farmaco, sia stato possibile individuare effetti collaterali o inattesi che coinvolgevano solo un gruppo di persone [1]. Il controllo post-marketing ha permesso il riconoscimento di geni, recettori o meccanismi cellulari coinvolti nel metabolismo di innumerevoli sostanze, che sono state elencate dalla Food and Drug Administration per invitare all’attenzione nei dosaggi e nell’uso. Ad oggi sono circa 150 i farmaci approvati dalla FDA che prevedono raccomandazioni su dosaggi o modalità di prescrizione in relazione alle caratteristiche genetiche.

La medicina di precisione trova già applicazioni?

Sebbene non siano tra le dieci cause principali di morte classificate dalla World Health Organization, le patologie oncologiche sono in continua diffusione. Secondo l’International Agency for Research on Cancer nel 2012 si sarebbero ammalate 14 milioni di persone e circa 7 milioni di decessi si sarebbero registrati per l’insieme delle patologie neoplastiche.

Nonostante la compresenza di molteplici fattori nell’eziologia del cancro, il profondo legame tra genoma e neoplasie ha dato un impulso particolare allo sviluppo della medicina personalizzata: soprattutto in questo settore, ricerca e sviluppo di nuovi farmaci operano a stretto contatto. La prima ha identificato gruppi di pazienti con alterazioni simili a livello genomico e molecolare e ha sviluppato linee guida, come il Master Protocol [2], per promuovere ricerca in modo standardizzato. La ricerca farmacologica ha cercato di associare trattamenti alla genomica, registrando la risposta ai farmaci e la sopravvivenza. Malgrado l’impegno nel tradurre la ricerca in terapia [3] nel più breve tempo possibile, il passaggio dal laboratorio al letto del paziente resta uno dei momenti più critici. Uno degli obiettivi più immediati della medicina di precisione resta dunque quello di tradurre in strategie terapeutiche mirate gli sforzi che il Cancer Genome Atlas Project sta compiendo per la prevenzione e la cura dei tumori. Un orientamento analogo si sta sviluppando anche per altre patologie, come per esempio l’epilessia [4], la cirrosi epatica [5] o il diabete di tipo 1 [6].

Una rivoluzione circoscritta

Resta da chiedersi quanto sia diffusa la rivoluzione che accompagna la medicina di precisione. Quanti medici, istituti, governi sono orientati verso le nuove terapie del futuro?

Uno dei primi ad assumersi l’impegno per lo sviluppo della medicina di precisione è stato il governo americano. All’inizio di quest’anno, l’amministrazione Obama ha istituito la Precision Medicine Initiative coinvolgendo pazienti, medici, ricercatori, avvocati e leader dell’industria farmaceutica e defi nendo nuove sfide per la ricerca. Per l’anno 2016 il governo statunitense ha stanziato 215 milioni di dollari, suddivisi tra National Institutes of Health, NIH National Cancer Institute e Food and Drug Administration. La Precision Medicine Initiative migliorerà l’applicazione della genomica, impiegherà metodi moderni per gestire immense quantità di dati e sfrutterà tutte le conoscenze tecnologiche per ampliare le scoperte in ambito biomedico.

Se gli obiettivi a breve termine consistono in terapie mirate per patologie diffuse, su un lasso di tempo più ampio la ricerca investirà sulla raccolta dati, coinvolgendo più di un milione di americani. La banca dati servirà per individuare nuovi meccanismi patologici e cercare terapie più mirate per un numero sempre crescente di condizioni patologiche. La rivoluzione introdotta dal governo americano non mancherà di mettere a punto delle norme per permettere lo sviluppo della ricerca al servizio della medicina di precisione e per proteggere la privacy di pazienti e partecipanti volontari.

In Europa, la Commissione europea ha cominciato la sua riflessione sulla medicina di precisione a partire dal 2013, anno della pubblicazione del report “Use of ‘-omics’ technologies in the development of personalised medicine”. Il rapporto, oltre a sottolineare il ruolo delle nuove tecnologie nel creare cure personalizzate, evidenzia i passaggi della legislazione europea che sostengono lo sviluppo di nuovi paradigmi in medicina. Per favorire l’incontro tra finanziatori e ricercatori interessati alla medicina personalizzata, è stata creata una piattaforma per le scienze della vita. Infine, un’associazione nata nel 2012 con la finalità di riunire pazienti e medici delle principali malattie croniche, la European Alliance for Personalised Medicine, sta tentando di creare un legislazione, sostenere la ricerca e favorire la preparazione nell’ambito della medicina personalizzata.

L’intervento del governo americano a favore della medicina di precisione ha suscitato interesse anche in Oriente. Quest’anno la BioBusiness Asia Conference si è aperta proprio sul tema delle cure personalizzate, individuando possibilità di collaborazione internazionale e di ampliamento dei mercati.

Sebbene le cure personalizzate attirino sempre più l’attenzione di diversi attori, non mancano alcune criticità. Oggi i test genetici sono più accessibili e gli ospedali si stanno orientando verso la creazione di registri personalizzati con la storia dei pazienti (negli Stati Uniti riguarda il 95% delle strutture sanitarie). Tuttavia, affinché la medicina di precisione diventi una pratica di routine, occorrerà individuare strumenti capaci di rinforzare la validità clinica dei trattamenti scoperti, che tenga conto delle implicazioni legali, etiche e sociali associate a un approccio terapeutico individualizzato. L’uso delle moderne applicazioni biologiche, nel caso in cui l’utilità clinica non venga precisamente definita, potrebbe incrementare il rischio di sprecare le già limitate risorse sanitarie. Sarà inoltre necessario potenziare le conoscenze del personale sanitario riguardo l’applicazione di nuove tecniche di diagnosi e di cura. Così come sarà indispensabile integrare la prospettiva della popolazione nell’ottica di tale sistema di cura, rendendo pazienti e familiari informati riguardo a rischi e potenzialità.

Bibliografia

[1] Scott SA. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics. Genetics in Medicine 2011;13:987-95. doi:10.1097/GIM.0b013e318238b38c.
[2] Redman MW, Allegra CJ. The Master Protocol Concept.Seminars in Oncology. WB Saunders, 2015.
[3] Turnbull AK. Personalized medicine in cancer: where are we today?. Future Oncology 2015.
[4] EpiPM Consortium. A roadmap for precision medicine in the epilepsies. The Lancet Neurology 2015.
[5] Goossens N, Nakagawa S, Hoshida Y. Molecular prognostic prediction in liver cirrhosis. World J Gastroenterol  2015;21:10262-73.
[6] Insel RA et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2015;38:1964-74.

La strategia precisa è anche appropriata

Alla fin della fiera, la scienza consiste nell’intendersi sulle parole. Ne sono convinti gli autori di Disputed definitions, un godibile articolo uscito il 23 ottobre scorso su Nature [1]. In apertura, il disegno di due ricercatori in camice bianco impegnati in un tiro alla fune avendo ciascuno l’obiettivo di portare dalla propria parte il “vero” significato di un termine-chiave. Otto le espressioni discusse nella breve rassegna: paradigm shift, epigenetic, complexity, race, tipping point, stem cell, significant, consciousness. Ci sarebbe stata bene anche l’espressione precision medicine.

Chi ha provato a fare chiarezza sul suo significato [2] ha posto l’espressione in una prospettiva storica cercando di distinguere le sue caratteristiche da quelle di altre locuzioni che, più o meno da vicino, possono richiamarne il senso. La medicina personalizzata, quella individualizzata, la difficilmente traducibile tailored-medicine sono spesso citate come sinonimi. Così non è: la precision medicine è qualcosa di originale, sebbene si tratti indubbiamente di un approccio sia personalizzato, sia individualizzato, come anche e necessariamente “cucito su misura” sulle caratteristiche della singola persona o del singolo paziente. Abbiamo provato a tradurre la ricostruzione dell’evolversi della medicina patient-centred in una timeline, chiamando Francesco Perrone a commentarla.

Come in una rappresentazione di insiemi, la precisione possiamo immaginarla come un’area contenuta in quella più ampia della medicina individuale, a sua volta parte della personalizzata. La presa in carico del malato dovrebbe sempre essere centrata sulla persona, talvolta clinicamente individualizzata e, in presenza di determinate caratteristiche genetiche, di precisione.

Allo stesso tempo, c’è chi vorrebbe sostenere che la medicina di precisione sia alternativa alla visione “di popolazione” che ha caratterizzato la sanità a partire dai grandi trial sperimentali condotti nel secondo dopoguerra e, con ancora maggiore determinazione, successivamente all’affermarsi dell’epidemiologia clinica come disciplina forte e a sé stante dopo la metà degli anni Ottanta del Novecento.

Eppure, sono proprio i risultati della ricerca di popolazione a rappresentare la condizione per la costruzione di una medicina di precisione. Anche questa volta, siamo di fronte a una grande novità ma non siamo protagonisti o spettatori di nessun cambiamento di paradigma che – come avverte l’articolo di Nature – è qualcosa davvero di molto raro. Piuttosto, è un’occasione per confermare l’attualità dell’approccio proposto dalla medicina basata sulle prove. Senza evidenze di efficacia e di sicurezza non avrebbe senso mettere in atto alcuna strategia di precisione. Il percorso è noto: fondare il ragionamento clinico sulle evidenze derivanti dalla ricerca; valutarne l’affidabilità; considerarle alla luce della propria esperienza; condividere le proprie riflessioni con il paziente, confrontandosi con le sue aspettative, desideri, timori. In fi n dei conti, a diradare i dubbi ha pensato il Presidente Obama che, presentando la Precision Medicine Initiative, ha parlato di “right therapy, for the right patient, at the right moment”.

È la definizione classica di appropriatezza: la medicina di precisione potrà affermarsi se riuscirà a contribuire a raggiungere l’obiettivo di cure più appropriate per le persone che ne possono trarre beneficio.

Bibliografia

[1] Disputed definitions. Nature 2015;455:1023-8
[2] Roden DM, Tyndale RF. Genomic medicine, precision medicine, personalized medicine: what’s in a name?. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2013; 94:169-72.

Timeline della medicina di precisione

Timeline della medicina di precisione

 

Le incognite di un viaggio nella conoscenza

Francesco Perrone, Direttore della Unità di Sperimentazioni Cliniche, Istituto Nazionale Tumori di Napoli

Una mappa della metropolitana. Questo mi è venuto in mente quando ho visto la timeline che l’editore mi ha chiesto di commentare. Una metropolitana bella, come quella di Napoli. Noi abbiamo le stazioni dell’arte (una necessità, per riempire le attese…), questa ha le stazioni della precisione anche se inizia nel 1999 con gli improbabili capelli del giovane Harold Varmus, poi citato nuovamente nel 2015 (ho guardato su Internet e posso dire che nelle foto più recenti i capelli sono paradossalmente migliorati!).

E ha una stazione dedicata al recente annuncio della Precision Medicine Initiative di Barack Obama, con cui il Presidente ha rassicurato l’Unione sul fatto che la ricerca di punta, quella iniziata con il sequenziamento del genoma umano, è ancora nel mirino e nei piani dell’amministrazione americana che si aspetta dalla medicina di precisione un rilevante progresso per le grandi patologie di questi decenni. Significativo, anche se forse era un atto dovuto per un leader che (per rimanere dal barbiere) ha pagato con un rapido incanutimento l’aumento di 5 punti (circa 10 milioni di persone) della percentuale di americani che hanno una copertura assicurativa sanitaria [1] e lascia, purtroppo, ancora in eredità oltre 30 milioni di cittadini sprovvisti di una copertura in caso di malattia [2].

È una metropolitana bella, dicevo, che porta lontano e mi piace immaginare cammini alla luce del sole, non in galleria. Tutta su un viadotto, insomma. E i viadotti, si sa, si reggono su piloni. E la resistenza dei piloni, si sa anche questo, dipende dall’amalgama del cemento. Non dobbiamo perdere di vista gli elementi dell’amalgama che garantisce la solidità della futura medicina di precisione. Ne ho individuati quattro, con luci e ombre.

  1. L’affidabilità e la interpretabilità delle metodiche diagnostiche. Sempre di più è possibile descrivere in maniera estensiva il quadro delle alterazioni genetiche, frequentemente molteplici, presenti in una cellula neoplastica. E sempre di più diventa difficile assegnare un senso alle informazioni che il sequenziamento genico propone. Quale tra quelle evidenziate è la mutazione o traslocazione che guida la vita di un tumore? Quanto questo quadro è mutevole nel tempo, ad esempio sotto la pressione selettiva di un trattamento medico? Quante e quali anomalie genetiche rappresentano solo un rumore di fondo, se non addirittura un artefatto? Quanto affidabili e che impatto hanno i diversi sistemi di lettura dei test di sequenziamento massivo? Domande cruciali per poterci fidare e per poter dire che abbiamo tra le mani uno strumento che produce conoscenza utile e non solo dati fini a se stessi.
  2. La metodologia della ricerca. Si può migliorare, certo; tutto nella vita si può migliorare. Si può innovare, anche; si può. Ma non si può accettare che miglioramento e innovazione si traducano, banalmente, nell’accettare per buone evidenze strutturalmente deboli, caratterizzate dalla qualità emotiva e dal sostegno delle grandi aziende farmaceutiche più che dalla attendibilità e verificabilità statistica. Mi preoccupa, ad esempio, che il tema ragionevole della difficoltà di produrre evidenze comparative nel caso di varianti genetiche molto rare di alcune neoplasie si accompagni ad una tendenza (per ora prevalentemente della Food and Drug Administration) a registrare nuovi farmaci senza disporre dei risultati di studi randomizzati in patologie tutt’altro che rare (i casi più recenti riguardano l’immunoterapia nel melanoma e nei tumori del polmone).
  3. L’accessibilità. Io ancora non ho chiaro (e temo di essere in buona compagnia) se e come lo sforzo di analisi dei big data che potranno derivare dal milione di americani che entreranno nella Precision Medicine Initiative lanciata da Obama, o le decine di migliaia di geni che verranno esplorati in migliaia di pazienti nel mondo grazie alle metodiche di Next Generation Sequencing si tradurranno nella registrazione nuovi farmaci. Il percorso credo dovrà ancora passare dalla stazione della metodologia della ricerca clinica. Senza il coronamento regolatorio della registrazione non c’è accessibilità. Ma per una accessibilità equa è anche necessaria la sostenibilità, sempre più messa in crisi da un sistema che lascia la definizione del prezzo ad una sola delle parti (chi vende) mentre a chi deve comprare non resta che cercare i soldi, lasciando inevitabilmente i più poveri fuori dalla speranza del progresso terapeutico. Ci vuole uno scatto di reni politico [3].
  4. L’informazione scientifica. In questo caso ci vuole buon senso, tanto. Per non farsi trasportare dall’entusiasmo [4].

Presentare come pronte-per-l’uso strategie diagnostiche e terapeutiche giustifi cate ancora solo in condizioni di ricerca può essere un gioco al massacro (dei pazienti e dei medici) se poi, come è possibile, i risultati saranno meno precoci e meno esaltanti di quanto tutti speriamo. E il monito vale non solo per chi informa gli altri per mestiere, ma anche (forse soprattutto) per noi medici-ricercatori, troppo pronti ad esaltarci per i primi risultati incoraggianti che alimentano la fiducia nel fatto che, una volta tanto, sia vera l’ipotesi alternativa.

Buon viaggio a tutti.

Bibliografia

[1] Sommers BD, Musco T, Finegold K, et al. Health reform and changes in health insurance coverage in 2014. N Engl J Med 2014; 371: 867-74
[2] Sommers BD. Health Care Reform’s Unfinished Work – Remaining Barriers to Coverage and Access. N Engl J Med. 2015 Oct 28. [Epub ahead of print]
[3] Perspectives on Cost and Value in Cancer Care. Saltz LB. JAMA Oncol. 2015 Oct 22:1-3. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.4191. [Epub ahead of print].
[4] Abola MV, Prasad V. The Use of Superlatives in Cancer Research. JAMA Oncol.
2015 Oct 29:1-2. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.3931. [Epub ahead of print]

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