• Background Image

    Attività regolatoria e medicina di precisione

18 dicembre 2015

Attività regolatoria e medicina di precisione

Sfide regolatorie della medicina di precisione
La ricerca di precisione tra ombrelli e cestini

Sfide regolatorie della medicina di precisione

Ai grandi cambiamenti delle prospettive della ricerca farmaceutica deve corrispondere un altrettanto radicale mutamento nell’approccio delle agenzie regolatorie alla valutazione dell’innovazione. La sfida è sovranazionale, ma il nostro Paese ha già sviluppato preziose esperienze originali.

Luca Pani, Direttore Generale, Agenzia Italiana del Farmaco

Una “mutazione genetica” irreversibile ha modificato il mondo della ricerca e sviluppo farmaceutico per come sinora lo abbiamo conosciuto. Il modello “blockbuster” classico è del tutto superato e siamo entrati nell’era della cosiddetta “medicina di precisione” o “personalizzata”, dove si cerca di riconoscere e colpire specifici bersagli molecolari mentre la ricerca medica e farmacologica si concentra su biomarcatori in grado di prevedere la risposta terapeutica in sottogruppi di pazienti con specifici profili genetici. Questo approccio promette di migliorare l’efficacia e la sicurezza dei nuovi trattamenti limitandone gli effetti collaterali e risparmiando ai pazienti l’esposizione a farmaci che hanno scarse probabilità di successo o che possono rivelarsi addirittura pericolosi.

“Una ‘mutazione genetica’ irreversibile ha modificato il mondo della ricerca e sviluppo farmaceutico per come sinora lo abbiamo conosciuto.”

Il successo di queste strategie è tuttavia strettamente correlato alla possibilità di realizzare idonei test genetici e genomici realmente informativi, condividere le banche dati e applicare modelli statistici in grado di prevedere l’applicabilità e l’efficacia sull’intera popolazione o almeno su sottoinsiemi più ampi.

Ci auguriamo che in un futuro non lontano avremo a disposizione sensori sempre più sofisticati che, applicati all’organismo umano o direttamente inseriti dentro un prodotto medicinale, saranno in grado di monitorare i parametri fisiologici e i segnali biologici e addirittura regolare il rilascio del principio attivo in funzione del reale bisogno del paziente, migliorando anche in questo caso in modo significativo l’appropriatezza prescrittiva e l’aderenza terapeutica. È inevitabile che tutto ciò comporti un radicale mutamento del concetto stesso di “terapia farmacologica” e richieda un approccio totalmente nuovo da parte delle Autorità regolatorie, cui spetta anche il compito tecnico di “avvertire” i cambiamenti e fornire il proprio contributo, per quanto possibile, alle politiche farmaceutiche e sanitarie dei prossimi anni.

Le sfide principali sono la definizione dei criteri di una vera innovatività; la capacità del sistema – pazienti, medici, ricercatori, aziende, regolatori e pagatori – di produrre e condividere dati sanitari di elevata qualità e affidabilità; la gestione ottimale dei database e delle implicazioni etiche e deontologiche che scaturiscono dalla natura “sensibile” dei dati e dal loro utilizzo anche al di fuori dello specifico contesto spazio/temporale o degli scopi per cui sono stati originariamente prodotti e autorizzati; l’utilizzo di approcci innovativi di registrazione dei farmaci per garantire un accesso rapido ai nuovi medicinali e la riduzione dei costi di sviluppo; la definizione di strategie e politiche razionali di negoziazione e prezzo di portata il più possibile globale; la ricollocazione della spesa farmaceutica nell’ambito di una più generale revisione della spesa sanitaria.

La condizione essenziale è essere in grado di valutare al meglio le nuove tecnologie sanitarie. Penso ad una centralità sovranazionale dell’Health Technology Assessment e alla necessità di individuare modalità condivise e avanzate per la valutazione del valore economico dell’innovatività di un farmaco. Penso anche alla necessità di accelerare e coniugare le procedure di HTA e di Scientific Advice nelle fasi precoci di sviluppo dei farmaci e revisionarne il rapporto rischio/beneficio e beneficio/prezzo/rimborso man mano che la loro efficacia e sicurezza viene (ri)verificata nella pratica clinica reale. Tutto ciò in un bilanciamento delle risorse in grado di rendere stabile il sistema che rischia altrimenti di soccombere sotto il peso delle nuove terapie ad altissimo impatto economico.

L’AIFA si sta muovendo proprio in questa direzione. Il cuore della strategia italiana sono i nuovi Registri di monitoraggio, database dinamici che collezionano dati epidemiologici certificati e validati provenienti direttamente dalla pratica clinica. I Registri consentono di avere informazioni preziose sull’efficacia reale e sull’appropriatezza d’uso dei farmaci e costituiscono gli unici generatori di evidenza regolatoria nella real life. Un altro database attraverso cui si realizza la rivalutazione dei farmaci dopo il loro ingresso sul mercato è quello prodotto dalla farmacovigilanza, il cui ruolo attivo è stato enfatizzato dalla nuova normativa europea, ampliando la platea dei soggetti coinvolti, facilitando le segnalazioni, implementando la rete europea ed estendendo lo stesso concetto di “reazioni avverse”. Per le agenzie regolatorie sarà importante seguire questi sviluppi ma al contempo non trascurare altri filoni di ricerca che incontrano bisogni di salute che solo apparentemente potrebbero sembrare definitivamente soddisfatti. Mi riferisco ad esempio alla ricerca sugli antibiotici, divenuta oggi più che mai fondamentale per via del sempre più preoccupante fenomeno della resistenza microbica.

Novel new drugs 2014 della FDA

Novel new drugs 2014 della FDA

La ricerca di precisione tra ombrelli e cestini

Dobbiamo porre un limite alla “ricerca clinica di precisione”? Quale attenzione dovrebbe essere riservata alla prospettiva del paziente? La strada da fare è ancora lunga….

Francesco Trotta, Dipartimento di Epidemiologia del Servizio sanitario della Regione Lazio
Giuseppe Traversa, Centro Nazionale di Epidemiologia, Istituto Superiore di Sanità

La medicina di precisione prevede che la selezione dei pazienti da trattare, in base alla combinazione di un farmaco e di un biomarcatore (correlato al meccanismo d’azione del farmaco), si traduca in un beneficio clinico maggiore per un tempo più lungo. Tuttavia, la disponibilità di test molecolari per un numero elevato di biomarcatori ha determinato, ad esempio in ambito oncologico, l’aumento non solo di nuovi farmaci potenzialmente utili, ma anche dei sottotipi di malattie tumorali da trattare. In pratica, attraverso una progressiva segmentazione, anche tumori frequenti sono trattati oggi come malattie rare. Questo ha fatto sì che gli studi clinici relativi alla medicina di precisione siano diventati difficili da condurre attraverso i disegni classici di RCT per la difficoltà nel reclutamento dei pazienti. Ad esempio, se un biomarcatore è presente nel 2% della popolazione (prevalenza tipica di molti segmenti molecolari), la valutazione di 100 pazienti renderà possibile l’inclusione in un trial sulla medicina di precisione solo di due soggetti.

Per discutere le implicazioni sul disegno degli studi clinici e sulle strategie di sviluppo dei nuovi farmaci in oncologia – l’area di riferimento della medicina di precisione – a ottobre 2015 la rivista Nature ha dedicato una review all’argomento [1]. I biomarcatori possono guidare la selezione dei pazienti da includere negli studi ma, preliminarmente, deve essere testata la stessa utilità clinica di ciascun biomarcatore nell’identificare coloro che hanno probabilità di rispondere a una terapia. Una volta disponibili i marcatori, per aumentare l’efficienza degli studi clinici sono stati sviluppati due nuovi disegni: lo studio a ombrello (umbrella trial) e lo studio a canestro (basket trial). Nel primo, i pazienti con un tipo di tumore (cioè con lo stesso organo d’origine) sono esaminati per la presenza di una serie di biomarcatori e su questa base allocati ai bracci di trattamento con i farmaci corrispondenti (ciascun farmaco è accoppiato allo specifico biomarcatore). Nel secondo, i pazienti sono reclutati solo sulla base delle caratteristiche molecolari, e quindi anche tumori che hanno origine in organi diversi possono essere allocati negli stessi bracci di trattamento.

Per superare i limiti di numerosità inevitabilmente associati all’uso dei biomarcatori, un approccio ulteriore, sul quale si stanno concentrando molti investimenti, prevede lo sviluppo di infrastrutture con l’obiettivo di trovare il trial giusto per il singolo paziente. Allo scopo vengono impiegati i cosiddetti “master protocol”, che prevedono l’uso di batterie di test diagnostici per assegnare i pazienti a una rete di trial in corso.

In tutti questi studi, si prevede anche di introdurre caratteristiche di disegni adattativi, in base ai quali i risultati preliminari che via via vanno accumulandosi durante la conduzione possono essere utilizzati (secondo modalità definite a priori) per modificare il corso o la struttura del trial. Disegni adattivi o flessibili non sono una novità e non rappresentano un ostacolo a priori per l’approvazione dei farmaci. Il problema purtroppo sorge quando si effettuano modifiche non previste esplicitamente in anticipo dal protocollo. Ad esempio, quando pur in presenza di risultati negativi è stata presentata per l’approvazione di un farmaco un’analisi ancillare “a posteriori”, che selezionava un sottogruppo di rispondenti sulla base della presenza di un biomarcatore.

In generale, questi nuovi disegni di studio sembrano essere principalmente dedicati ad aumentare l’efficienza degli studi, in altre parole per gestire il numero elevato di biomarcatori che guidano la selezione dei pazienti, innanzitutto nelle fasi precoci dello sviluppo clinico. Tuttavia, per la dimostrazione dell’efficacia clinica (la cosiddetta fase III) non sembrano emergere proposte alternative a quella del disegno RCT, che rimane quindi lo standard di riferimento, in particolare se si vuole procedere con la registrazione presso le autorità regolatorie. Dalla lettura dell’articolo di Biankin et al. [1] emerge che la strada da fare è ancora tanta, i problemi aperti restano molti e, anzi, se ne aggiungono di nuovi. Un primo problema riguarda l’utilità stessa dell’applicazione della biologia molecolare alla pratica clinica. Infatti, fino a che punto vale la pena di caratterizzare la malattia tumorale, tanto da renderla rara e mettere a rischio la fattibilità di condurre studi clinici? In pratica, dobbiamo porre un limite alla “precisione”, visto che la biologia molecolare produce infiniti sottotipi dello stesso tumore sui quali siamo in grado di acquisire solo un numero ridotto di evidenze? L’eccesso di segmentazione, in ultima analisi, impedisce di “validare” un trattamento, con implicazioni sia per la pratica clinica che per il processo regolatorio che porta all’autorizzazione dei nuovi farmaci.

Per la dimostrazione dell’efficacia clinica non sembrano emergere proposte alternative a quella del disegno RCT, che rimane quindi lo standard di riferimento.

Un secondo problema riguarda la stessa definizione di “precisione”. In genere, siamo abituati a pensare che un nuovo trattamento abbia una relazione lineare con un singolo biomarcatore. Tuttavia, sempre più spesso i dati mostrano invece che una serie di biomarcatori è coinvolta nel meccanismo di azione di un singolo farmaco, e quindi più di un biomarcatore è predittivo dell’efficacia clinica. In pratica, il farmaco presentato come “targeted” si scopre come “multi-targeted”. Non è una novità! Si pensi ai farmaci per il SNC, per i quali è noto da sempre che l’equilibrio tra l’attività sui diversi recettori adrenergici, serotoninergici, gabaergici e dopaminergici determina l’effetto del farmaco.

Un problema ulteriore ha a che fare con la “dinamica” del biomarcatore e del target. Anche in oncologia lo stato di espressione di un biomarcatore varia nel tempo, dipende dallo stadio della malattia tumorale e dai trattamenti precedenti. Un paziente che oggi, sulla base del test negativo al biomarcatore, potrebbe essere definito come non responder (non eleggibile), potrebbe diventare eleggibile in momenti successivi. Per rendere ancora più confuse le cose, bisogna considerare che biopsie ripetute in sedi diverse del medesimo organo possono generare profili biomolecolari differenti. Ancora, vi sono studi in corso mirati a determinare l’effetto del farmaco (targeted) nei pazienti che sono negativi al test per un determinato biomarcatore. Si ritorna allora al punto di partenza, quando si deve ancora determinare l’utilità del biomarcatore all’interno di una strategia terapeutica.

Nella ricerca spinta di più biomarcatori come criterio di eleggibilità per la partecipazione agli studi non va dimenticata la prospettiva del paziente. Alla fine, il percorso a ostacoli per eseguire o ripetere esami per vari biomarcatori può risultare deludente, vista la bassa prevalenza di ciascun marcatore, con la conseguente limitazione delle opzioni terapeutiche.

Infine, nella review di Nature viene data enfasi all’approccio che prevede il coinvolgimento dei gruppi collaborativi e delle reti per trovare il trial giusto per il singolo paziente. Viene anche richiamata la necessità di integrare l’assistenza sanitaria e la pratica clinica nel processo di sviluppo della medicina di precisione, e si fa riferimento al ruolo di alcuni grandi programmi finanziati dai governi o charities. Naturalmente, la speranza è che i risultati siano all’altezza delle aspettative. Rimarrà poi comunque da verificare se l’investimento pubblico o non profit riuscirà a contenere il prezzo dei farmaci sviluppati attraverso questo approccio.

Bibliografia

[1] Biankin AV, Piantadosi S, Hollingsworth SJ. Patient-centric trials for therapeutic development in precision oncology. Nature 2015;526:361-70.

FWD_1-2016-13

0 Comments

Leave A Comment

Lascia un commento

Iscriviti alla newsletter di Forward

Quando invii il modulo, controlla la tua inbox per confermare l'iscrizione

Pin It on Pinterest

Share This